SARS-CoV-2 ORF10通过线粒体自噬降解MAVS抑制抗病毒天然反应

本文为读后感，原文见文后，读后感作者：朱凯祥

由SARS-CoV-2引起的 2019 年全球冠状病毒病 (COVID-19) 大流行已导致人类严重发病和死亡。全面了解病毒基因的功能对开发针对病毒的药物至关重要。然而，SARS-CoV-2 独有的ORF10的功能仍不清楚。

这篇文章中，研究人员首先在HeLa-ACE2细胞中过表达ORF10，通过qRT-PCR以及western blot检测IFN-I信号通路的几个关键基因的表达情况，从而说明ORF10通过影响IFN-I信号抑制宿主抗病毒天然免疫反应。那么ORF10抑制抗病毒天然免疫反应的机制是怎样的？研究人员在293T细胞中构建了双荧光素酶报告系统去检测IFN-β的启动子活性，发现过表达ORF10通过MDA5，RIG-I，MAVS去减弱IFN-β的启动子活性。进一步实验发现ORF10是通过减少MVAS的表达，并且是通过自噬途径降解MAVS削弱IFN-I信号。

接下来，研究人员通过共定位发现ORF10能够与自噬标记物LC3共定位于线粒体，并且ORF10过表达能够减少线粒体maker外膜蛋白TOMM20的表达，而自噬抑制剂BafA1加入后能扭转这种抑制作用。这些数据说明ORF10通过线粒体自噬降解MAVS蛋白。随后，通过CO-IP实验，研究人员确定了ORF10能够与自噬受体NIX相互作用，并且免疫荧光也显示NIX能够与ORF10共定位，共聚焦显微镜也显示ORF10定位在线粒体是依赖NIX的，NIX敲除细胞中ORF10不能定位在线粒体。分别过表达以及敲低，敲除NIX，都能相应影响ORF10通过自噬降解MAVS抑制IFN-I信号的功能。最后，研究人员提出了SARS-CoV-2 ORF10 与 NIX 和 LC3B 相互作用并转运至线粒体，在线粒体中诱导线粒体自噬，导致 MAVS 降解，从而抵抗抗病毒天然免疫反应并促进病毒感染的模型。

原文标题：SARS-CoV-2 ORF10 suppresses the antiviral innate immune response by degrading MAVS through mitophagy

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-021-00807-4