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狂犬病的发病机制(1)（《疫苗学》第51章)(8) 精选

已有 3947 次阅读 2023-7-5 01:17 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

丽沙病毒和狂犬病疫苗（Lyssaviruses and Rabies Vaccines）(8)

最新学术专著《PLOTKIN'S VACCINES（疫苗学）》第51章

1.　历史背景

2.　临床表现

3.　应用病毒学

4.　与预防相关的发病机制

5.　诊断

6.　流行病学

7.　非咬伤传播

8.　人狂犬病

9.　疫苗接种

10.　细胞培养狂犬病疫苗

11.　免疫方案

12.　血清和疫苗预防

13.　历史上的免疫结果

14.　免疫的持续和加强接种

15.　免疫抑制患者的疫苗接种

16.　针对“狂犬病相关”丽沙病毒的免疫保护

17.　免疫保护的相关因子

18.　预防失败案例

19.　不良反应

20.　疫苗接种指征

21.　疫苗接种的禁忌证

22.　预防和控制的公共卫生考虑

23.　“下一代”狂犬病疫苗?

24.　单克隆抗体

25.　结论

26.　关键文献

27.　文献

第51章　丽沙病毒和狂犬病疫苗(8)

4.　与预防相关的发病机制(PATHOGENESIS AS IT RELATES TO PREVENTION)(1)

如果丽沙病毒是典型的神经型病原体，而中枢神经系统被认为处于免疫特权状态，预防措施是如何起作用的呢？接种剂量、途径、严重程度和时间等因素对于成功的干预至关重要。清楚地了解该病毒的病理学对于理解何时、如何以及为什么可以适当地使用暴露后预防（PEP)措施来预防这种致命的人畜共患病非常重要。在咬伤时，进入伤口的唾液中的狂犬病毒颗粒数可能达到数千到数百万个，但它们可能需要数天、数周甚至更长时间才能到达中枢神经系统。这种在生物学上已确认的事实至少在一定程度上为干预争取了宝贵的时间，并使进行医学干预成为可能。在这个早期阶段，狂犬病毒对于临床措施（如急救、通过彻底清洗和伤口清创来机械地清除病原体）与先天免疫、被动免疫和适应性免疫的综合影响更为敏感。有证据表明，复制可能发生在外周组织中，例如肌肉纤维或伤口周围的成纤维细胞，从而放大原始感染剂量。然而实验室动物数据表明，神经入侵可以无需在其他组织中任何预先的复制而发生。除了肌肉细胞外，神经系统入侵之前狂犬病毒潜藏的另一个可能场所是巨噬细胞，理论上病毒可以从其中重新激活以引发疾病。然而，非神经细胞中的复制对于狂犬病毒的整体发病机制的重要性仍然存在争议。

狂犬病毒G蛋白具有与某些神经毒素相似的序列，并且相应地存在几个被假定的病毒受体，包括尼古丁乙酰胆碱（nicotinic acetylcholine）受体的α亚单位、神经细胞粘附分子（adhesion molecule）、神经营养因子（neurotrophin）受体、低亲和力p75神经营养因子受体、代谢性谷氨酸受体亚型2，以及可能还包括细胞膜上的某些脂蛋白。对于非咬伤暴露，如经过空气传播途径，进入中枢神经系统的途径可能是经由鼻黏膜作为入口，尽管这种方式比咬伤传播要罕见得多。在与细胞膜结合后，病毒的胞内渗透依赖于网格蛋白（ clathrin）介导的内吞作用（endocytosis）。进入神经元细胞质后，病毒开始复制，并向中枢神经系统扩散。虽然一直认为抗体主要作用于细胞外的病毒，但狂犬病抗体的作用可能不仅仅局限于细胞外。在动物模型中，抗体的有效性与其通过内吞作用进入细胞并抑制病毒转录有关。病毒中和的机制似乎是多重的，抗体是直接作用还是通过信号转导间接抑制病毒蛋白合成尚不清楚。

一旦进入神经系统，狂犬病毒在运动神经（也可能是感觉神经）轴突（axons）中迅速传播，在啮齿动物中的传播速度约为8-20毫米/天，在人类可能更快（15-100毫米/天）。实验研究表明，狂犬病毒最快可以在3-5天内通过逆行方式从周围组织达到中枢神经系统，引起广泛的脑炎。

病毒在中枢神经系统的神经元中确立后，它会沿相反的方向通过轴突向下进行离心扩散，在外周组织，主要是在唾液腺的神经丛（nerve plexus）和腺泡细胞（acinar cells）中复制，病毒最终通过唾液向外排放实现咬伤传播，从而保持感染的循环。然而，在感染的末期，还会影响到其他多个非神经组织的神经元，包括角膜、毛囊、肺、心脏、肝脏、肾脏、胰腺、肾上腺和胃肠道。病毒在全身各个部位的广泛传播解释了那些通过病毒感染的组织和器官移植（如角膜、肝脏、肺、肾脏等）而感染狂犬病的病例，并且说明可能存在与这些非常规传播途径相关的不同的发病机制。非神经元细胞中的病毒存在也可能解释具有长潜伏期的病例。

神经功能障碍的病理生理机制尚未完全理解。尽管脑炎普遍存在，但神经元破坏并不常见。死亡可能是由于参与控制心血管和呼吸系统的脑中枢受到牵连并引起功能障碍。通常来说，组织学上的包涵体（即内基氏／Negri小体）的存在与狂犬病毒抗原的存在相当，尽管许多感染的细胞并不具备这些包涵体。狂犬病毒抗原在中脑导水管周灰质（ periaqueductal gray matter）和小脑的浦肯野（Purkinje）细胞中最为普遍，但狂犬病毒的数量与症状的严重程度无关。 高毒力的狂犬病毒变异株可能更能逃避宿主的先天免疫并破坏神经元功能。 大脑内一氧化氮的产生和宿主基因的总体向下调节被认为是大脑功能障碍的可能解释。尽管狂犬病的致死率极高，但在某些物种中仍有康复案例记录。