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2017年EASL临床实践指南《急性（暴发性）肝功能衰竭的管理》

已有 2159 次阅读 2017-9-12 21:06 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述

2017年EASL临床实践指南《急性（暴发性）肝功能衰竭的管理》解读

急性肝衰竭（ＡＬＦ）通常作为描述患者出现或进展为急性发作的肝功能不全的一种定义。欧洲肝病研究学会（ＥＡＳＬ）根据最新的循证医学证据和治疗理念于２０１７年出版了《急性（暴发性）肝功能衰竭的管理》指南［１］，提出的诊疗建议内容涉及急性肝功能不全的定义、主要临床特点、疾病负担、评估和管理、特殊器官的处理、人工或生物肝脏装置、肝移植以及儿童ＡＬＦ等。这些建议对我国ＡＬＦ诊疗观念的更新具有重要的参考和借鉴价值。现将主要诊疗推荐意见及今后相关研究的注意事项介绍并解读如下。
１　ＡＬＦ的定义及临床特征
推荐意见：
● 严重急性肝损伤（ＡＬＩ）的定义，通常指在临床脑病之前出现肝损伤标志物（血清转氨酶升高）和肝功能受损［黄疸和国际标准化比值（ＩＮＲ）＞１.５］的临床综合征（证据Ⅱ２级，推荐１级）。
● 慢性自身免疫性肝炎、Ｗｉｌｓｏｎ病和Ｂｕｄｄ-
Ｃｈｉａｒｉ综合征急性发作的患者即便存在原有肝病的异常血象及凝血征象，若发展为肝性脑病，仍可能被认为属于ＡＬＦ（证据Ⅱ?２级，推荐１级）。
● 对于ＡＬＦ的诊断，肝性脑病的临床表现极为重要，但起初脑病表现不明显，有必要在首次出现肝性脑病征象后密切监测（证据Ⅱ?２级，推荐１级）。
今后的研究方向：研究预测ＡＬＩ进展为ＡＬＦ的生物标志物；进一步研究亚急性表现患者轻微肝性脑病的更好检测手段；回顾性研究在超急性、急性和亚急性肝衰竭（ＳＡＬＦ）的背景下ＩＮＲ或凝血酶原活动度（ＰＴＡ）在ＡＬＦ中的临界值。
评述：我们早已发现，西方国家对于ＡＬＦ的诊断并不取决于慢性肝病史的存在与否，而包括我国在内的亚太地区则认为慢性肝病基础是决定疾病特征的重要因素。对比我国的《肝衰竭诊治指南（２０１２年版）》［２］，西方国家的ＡＬＦ除了包括我国的ＡＬＦ、ＳＡＬＦ，还包含了部分慢加急性肝衰竭（ＡＣＬＦ）患者。对于脑病的严重程度，我国以Ⅱ度以上肝性脑病为限定，而ＥＡＳＬ指南对其没有限定。这种界定更有利于ＡＬＦ的早期诊断和防治，有效降低ＡＬＦ的病死率，值得借鉴，但是，从疗效判断方面看，我国指南仍有可取之处。
２　欧洲对ＡＬＦ进行的研究
推荐意见：
● ＡＬＦ是一个涉及多中心数据的少见临床诊断，如欧洲ＡＬＦ登记处，需要评估结果、最佳管理及进行适当多中心研究（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
● 虽然超急性和急性综合征通常情况下易于诊断，但ＳＡＬＦ可能被误认为肝硬化而失去肝移植的机会（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
● 肝移植的临床应用因病因和地区而异（证据Ⅱ-３级，推荐２级）。
今后的研究方向：根据国际公认的ＡＬＦ及ＳＡＬＦ的定义，将所有ＡＬＦ患者登记到网络数据库中；对国际公认的ＡＬＦ凝血异常进行评估；在欧洲范围内开展广泛的流行病学研究，以确定ＡＬＦ和ＡＬＩ患病率和发病率。
评述：我国对ＳＡＬＦ的诊断已明确排除慢性肝病史，但同时也发现ＳＡＬＦ患者肝组织可呈现新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死，有时有较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，或有胶原纤维沉积，残留肝细胞有程度不等的再生，其特征类似于肝硬化。因此，临床诊断时要注意亚急性过程与肝硬化基础上的慢加急性过程的差异。同时，ＥＡＳＬ指南强调病因和地区差异性在肝移植中的重要性，从而期望提高肝移植的利用率与成功率。对于今后的研究，ＥＡＳＬ指南提出将所有ＡＬＦ患者登记到网络数据库中，在欧洲范围内开展广泛的流行病学调查，以确定不同地区ＡＬＦ和ＡＬＩ患病率和发病率。相比之下，我国最大规模的肝衰竭临床研究系从“十五”到“十二五”的全国重大项目开始，但尚未形成在网络上全面登记的系统。
３　ＡＬＦ的病因评估
３．１　排除肝硬化和／或酒精性肝损伤病因
推荐意见：
● 亚急性肝衰竭的临床表现和放射学特征类似于肝硬化（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
● ＡＬＦ肝活检的适应证是有限定的，应采用经颈静脉途径进行，且由具有经验的组织病理学家在专业的医疗中心进行操作。如有可能，应排除潜在的慢性肝病、恶性肿瘤或酒精性肝病，但活检并不适用于预后判断（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
● 应及早将患者转到内科中心，使可能从移植获益的患者能够得到恰当而详细的观察，另外在内科中心这个专家云集的环境里，患者不用肝移植而自然存活的机会最大（证据Ⅲ级，推荐１级）。
评述：由于此类患者常伴有严重的凝血功能障碍，西方常用的是经颈静脉肝活检。鉴于ＳＡＬＦ的临床表现和放射学特征与肝硬化相似，采用活检主要鉴别慢性肝病、恶性肿瘤或酒精性肝病，但有证据表明活检并不适用于判断预后［３］。另外，此处的慢性肝病是指肝硬化，而并非泛指慢性肝病。目前国外文献及各类推荐意见中［３-４］，多处提到经颈静脉肝活检可拓宽肝活检范围及降低肝活检风险，值得关注。同时，肝病内科拥有丰富的临床经验，仍然是肝衰竭诊治的主力，专科医生承担了肝衰竭的早期诊断治疗，表现在西方国家的肝移植中心负责人多为内科肝病专家。随着我国肝移植的发展，内外科应当联合作战，对肝衰竭患者建立绿色通道和快速有效的处理体系。
３．２　明确病因及对因治疗
３．２．１　寻找病因
推荐意见：
● 对于以往有癌症病史或存在明显肝肿大的患者应进行影像学和肝穿刺活检以排除恶性浸润（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
● 改善血液动力学状态可解决急性缺血性损伤，但并非紧急肝移植的指征，它可能发生在低血压证据缺如的情况（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
评述：对于以往有肿瘤病史或存在明显肝肿大而怀疑恶变的ＡＬＦ患者，由于考虑到肿瘤细胞沿穿刺针道播散的风险，我国较少使用肝活检。
３．２．２　药物性肝损伤（ＤＩＬＩ）
推荐意见：
● ＤＩＬＩ是严重ＡＬＩ和ＡＬＦ的常见原因（特别是对乙酰氨基酚中毒）。入院时，需要对每例患者进行毒理学筛查和对乙酰氨基酚水平测定（尽管通常为阴性）。如果患者已经有凝血障碍及血清转氨酶升高，应给予Ｎ-乙酰半胱氨酸（ＮＡＣ）治疗（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
● 与单次服用对乙酰氨基酚过量患者相比，反复服用过量患者预后更差，且更可能发生多器官功能衰竭（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
● 由非对乙酰氨基酚引起的肝毒性所致ＡＬＦ系一种排除诊断（证据Ⅲ级，推荐２级）。
● 应常规筛查病毒的病因学及其相关共同因素的影响（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
● 如果怀疑自身免疫性肝炎为ＡＬＦ病因，但免疫球蛋白和自身抗体检测为阴性时，应行肝活检明确诊断；早期使用肾上腺皮质激素（ＧＣ）治疗可能有效，但７ｄ内缺乏改善应立即行肝移植，因为ＧＣ可致脓毒症并增加病死率（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
今后的研究方向：进一步更新欧洲ＡＬＦ的登记注册；明确在现代重症监护支持下预后不良的标准；应用生物标志物进一步探索共同因素在ＡＬＦ发展中的应用（如对乙酰氨基酚加合物、病毒核酸检测）。
评述：在我国，病毒性肝炎是导致ＡＬＦ的主要原因，肝炎血清学及病毒学检测对疑诊或确诊ＡＬＦ至关重要。在欧美等西方国家，对乙酰氨基酚所致肝中毒是导致ＡＬＦ的主要原因，但我国对乙酰氨基酚所致ＡＬＦ尚不多见，其救治经验亦不多。 ＥＡＳＬ指南也一如既往建议治疗中应试用ＮＡＣ，并评估疗效及安全性。对自身免疫性肝病患者，本指南对ＧＣ的推荐有所保留，一是强调“早期可能有效”，二是建议使用７ｄ无效者考虑进行肝移植，三是强调ＧＣ亦增加脓毒症发生的风险，四是强调ＧＣ不能降低病死率，仅能减少血管加压药的需求。ＧＣ的优缺点均十分突出，成败的关键在于临床技巧，“用得好是良药，用不好是毒药，不可滥用”。我们曾对应用ＧＣ提出几点认识［５］：首先，在扩大ＧＣ适应证的同时应充分分析利弊，考虑应用ＧＣ后主要作用和目的能否达到，同时其不良事件的风险如何。其次，应用疗程过短（３～５ｄ）或过长均存在弊端。前者可能不足以遏制过强免疫应答，骤然停药后反而诱导更强的免疫应答；后者则可诱发出血、感染或病毒耐药。最后，临床上常见有关免疫抑制下ＨＢＶ再激活所致肝衰竭，且机制常与免疫活化无关，其典型代表为纤维淤胆性肝炎，且一旦发生预后极为恶劣，故应保持高度警惕，重在预防。因此，结合我国国情，应用ＧＣ时应权衡利弊，不要盲目扩大适应证，同时还需不断总结探讨，提高治疗水平，扬长避短，进而提高存活率。
３．２．３　其他病因
推荐意见：
●评估临床情况对于确定不常见的ＡＬＦ病因至关重要（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●对于大量腹水的ＡＬＦ，应排除急性Ｂｕｄｄ-Ｃｈｉａｒｉ综合征，其诊断基于成像技术（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
●Ｃｏｏｍｂｓ试验阴性的溶血性贫血、总胆红素（ＴＢｉｌ）和碱性磷酸酶（ＡＬＰ）的比值增高亦是Ｗｉｌｓｏｎ病所致ＡＬＦ的临床特征（证据Ⅱ３级，推荐１级）。
●妊娠急性脂肪肝和ＨＥＬＬＰ综合征所致ＡＬＦ（特别是在乳酸水平升高和肝性脑病的情况下）建议尽快中止妊娠，其筛选应包含脂肪酸缺陷（证据Ⅱ３级，推荐１级）。
●应对ＡＬＦ患者进行系统性疾病的筛查（证据Ⅲ级，推荐１级）。
评述：国际公认，ＡＬＦ的病因是判断预后最好的指标之一，对于治疗具有重要的意义。因此，全面评估临床情况以确定ＡＬＦ病因至关重要。急性Ｂｕｄｄ-Ｃｈｉａｒｉ综合征多为下腔静脉和／或肝静脉完全阻塞引起，阻塞病变多为血栓形成，多始于肝静脉出口处，血栓可急剧蔓延到下腔静脉，肝进行性肿大和压痛，腹水迅速增长，易误诊为急性肝炎及暴发性肝衰竭。因此，对于大量腹水的ＡＬＦ，可采用成像技术进行鉴别诊断并及时处理。临床研究发现［６］，Ｗｉｌｓｏｎ病所致的ＡＬＦ可出现Ｃｏｏｍｂｓ试验阴性的溶血性贫血、ＴＢｉｌ／ＡＬＰ比值增高，相较于包括美国肝病研究学会（ＡＡＳＬＤ）在内的其他指南，ＥＡＳＬ指南亦建议诊断Ｗｉｌｓｏｎ病所致ＡＬＦ的检查应包括ＴＢｉｌ／ＡＬＰ的比值。对于妊娠急性脂肪肝和ＨＥＬＬＰ综合征均可出现肝衰竭、肾衰竭，中止妊娠后内科予以人工肝和床旁ＲＲＴ支持治疗有助于病情恢复。
３．３　密切监测
推荐意见：
●ＡＬＦ的诊断应始终结合全面的临床情况，同时与专科中心开展适当的调查和讨论，这在亚急性临床病程的情况下特别重要（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●应进行密切全面的临床评估（２次／ｄ）、生理参数评估，密切监测血液及代谢状态（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●应将每小时尿量和肌酐作为评估肾功能的标志物（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●对于肝外器官受累所致临床恶化者应向重症监护室和三级医学中心转移（证据Ⅲ级，推荐１级）。
今后的研究方向：进一步研究预测疾病恶化和进展的生物标志物；在住院病房中对容量状态和适当液体（配比）进行评估；脓毒症护理评估要点。
评述：ＡＬＦ是一组临床症候群，其诊断应全面结合临床情况，密切监测病情变化。ＥＡＳＬ指南强调每小时尿量作为评估肾功能和肌酐的标志物，并密切监测，进一步说明急性肾损伤（ＡＫＩ）在肝衰竭中越来越受到大家的重视。值得注意的是，诊断为ＡＬＦ后，应与专科移植中心联系，在西方国家非常强调早期转移患者，这是因为一旦病情急剧恶化，如发展至Ⅲ或Ⅳ度脑病，患者转运风险增加甚至无法转运。然而，在我国，肝移植工作还涉及供体和经济条件限制。
４　特殊器官管理
４．１　心血管系统管理
推荐意见：
●大多数ＡＬＦ患者出现血容量减少时需要进行晶体复苏（证据Ⅱ?１级，推荐１级）。
●持续性低血压需要重症监护管理，采用恰当监测技术并掌握血管扩张剂的使用（证据Ⅱ３级，推荐１级）。
●去甲肾上腺素是选择性血管扩张剂（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●容量负荷过多与不足同样有害（证据Ⅱ２级，推荐１级）。
●缺氧性肝炎可考虑使用正性肌力剂（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
●迄今尚无文献明确定义血压控制指标（证据Ⅲ级，推荐２级）。
●采用氢化可的松治疗不能降低病死率，但能减少对血管加压药的需求（证据Ⅱ-１级，推荐１级）。
今后的研究方向：研究生物标志物对血容量状态进行准确评估以了解充血与出血；研究微循环状态而非血压作为复苏的终点；适当利用静脉-动脉体外膜氧合治疗ＡＬＦ和缺氧性肝炎的亚组患者。
评述：ＡＬＦ患者通常表现为容量不足，需要液体复苏，与许多其他低血容量综合征一样，初始液体应选择晶体液。西方国家的研究者认为，去甲肾上腺素可能是增加外周器官灌注，同时引起最低程度心动过速和保护内脏（肝脏）血流量的最好药物，但去甲肾上腺素并非唯一选择，还包括特利加压素、米多君等［７］。有研究发现［８］，对可能存在相对肾上腺功能不全的患者，使用ＧＣ可减少去甲肾上腺素剂量，并降低总病死率。同时，在临床应用中，对血压进行评估时还需要考虑患者平时的血压水平。如果高血压患者的既往血压控制不佳，“正常水平”的血压实际上意味着存在低灌注，动脉血压的目标值应当以患者平时血压为准，而不应简单地设定某一个经验数值（如７５ｍｍＨｇ，１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ），为此，ＥＡＳＬ指南明确提出今后有必要研究微循环状态，而非将血压作为复苏的终点。由于缺血／再灌注损伤是缺氧性肝炎肝脏损伤的主要机制，在临床应用中可考虑使用正性肌力药物以纠正缺血／再灌注损伤，防止缺氧性肝炎的进一步恶化。
４．２　呼吸系统管理
推荐意见：
●ＡＬＦ患者应采用标准镇静和肺保护呼吸机技术（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
●避免过度兴奋或高碳酸血症（证据Ⅲ级，推荐１级）；
●应定期进行胸部物理治疗，同时避免呼吸机相关性肺炎的发生（证据Ⅲ级，推荐１级）。
今后的研究方向：应用体外肺支持技术解决高度特异性亚组患者的风险收益。
评述：ＥＡＳＬ指南明确ＡＬＦ患者呼吸系统管理的重要性，此类患者肺部感染常见，且治疗困难，这在我国尤其突出。例如，我国肝胆外科公认肺部感染是肝移植的禁忌证，就是基于术中全麻下呼吸机应用极易加重肺部感染。保护气道非常重要，同时应避免呼吸机相关性肺炎的发生，应用体外肺支持技术来解决高度特异性亚组患者的风险收益需要进一步研究。
４．３　胃肠道系统管理
推荐意见：
●ＡＬＦ患者可增加静息能量的消耗，因此可采用肠内或肠外营养（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
●对于有进展性脑病的患者应避免鼻胃喂养（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●肠内营养时应注意监测氨的水平（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●质子泵抑制剂（ＰＰＩｓ）管理应平衡呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌感染的风险（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
●建立肠道喂养时可考虑停止ＰＰＩｓ（证据Ⅲ级，推荐１级）。
今后的研究方向：小肠梗阻和功能障碍的生物标记物的研究。
评述：ＡＬＦ患者分解代谢过度，有必要加强肠内或肠外营养支持，但肠内营养时要注意氨的监测，以及通过乳果糖等维持肠道内酸性环境以防止肝性脑病的发生；而ＰＰＩｓ管理可用于预防应激所致的胃酸相关性胃肠道出血［９-１０］，并间接预防呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌感染的风险。
４．４　代谢管理
推荐意见：
●ＡＬＦ患者应密切关注ＡＬＦ患者的生化异常和恢复过程（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●低血糖症在ＡＬＦ患者中很常见，且与病死率增加有关，故需予以纠正，并同时避免高血糖症的发生（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
●低钠血症患者预后较差，应纠正血钠水平，使其维持在１４０～１５０ｍｍｏｌ／Ｌ（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
●血清乳酸水平升高是预后不良的标志物，肾脏替代治疗（ＲＲＴ）可以纠正酸中毒和代谢紊乱（证据Ⅱ=３级，推荐１级）。
评述：长期以来，低钠血症-顽固性腹水-急性肾损伤是公认的严重肝病时最常见的并发症，三者均可独立存在，但多数患者仍常见三者相互关联及连续发展［７］。目前认为肝硬化患者血钠浓度与顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝性脑病及ＡＫＩ均相关，同时，低钠血症还是肝移植一个重要的危险因子，与移植后并发症的发生率升高相关，且可影响移植后短期生存率。因此，从源头上控制血钠浓度是预防严重肝病并发症，如肝性脑病、顽固性腹水及ＡＫＩ等的关键措施。ＥＡＳＬ指南亦明确指出血钠浓度应维持在１４０～１５０ｍｍｏｌ／Ｌ，而非传统的１２５～１３０ｍｍｏｌ／Ｌ。众所周知，肝脏是利用乳酸的主要器官，对于ＡＬＦ患者，乳酸升高则提示预后不良，且常伴有缺氧、严重酸中毒等，此时及时采用ＲＲＴ可以快速纠正酸中毒和代谢紊乱，防止疾病进一步发展，提高存活率。
４．５　ＡＫＩ和ＲＲＴ
推荐意见：
●早期体外支持（如ＲＲＴ）应考虑用于持续性高氨血症、控制低钠血症及其他相关代谢异常、流体平衡及体温控制（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●ＲＲＴ循环的抗凝作用仍然是一个争议问题，如果使用柠檬酸盐，应该密切监测代谢状态（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
●在ＡＬＦ危重患者中应进行连续性ＲＲＴ，而不是间歇性血液透析（证据Ⅲ级，推荐１级）。
今后的研究方向：进一步研究体外循环抗凝治疗的监测与管理；ＲＲＴ的适应证；ＡＫＩ预测和恢复的生物标志物。
评述：ＥＡＳＬ指南采用ＡＫＩ来表达肾脏的损伤，而非肝肾综合征（ＨＲＳ）。事实上，ＨＲＳ是ＡＫＩ的一种功能形式，它常发生在早期肝硬化患者身上。
ＡＫＩ与ＨＲＳ的差异包括［１１］：（１）ＨＲＳ为肝硬化伴腹水，血清肌酐＞１３３μｍｏｌ／Ｌ（１．５ｍｇ／Ｌ），并排除肝病以外因素（利尿剂、休克、肾毒性药物等）的影响；（２）ＡＫＩ则为血清肌酐突然增加≥２６．４μｍｏｌ／Ｌ（３ｍｇ／Ｌ），或增加≥５０％（达到基线值的１．５倍），而不用除外其他因素的影响（是否容量反应性），故包含ＨＲＳ；（３）ＨＲＳ诊断表面容易，实际上较为困难，这是因为要排除肝外因素并不容易；而ＡＫＩ诊断不难，但对其处理须区别病因。由此看来，ＡＫＩ诊断的意义是突出实用性，更有利于肝衰竭肾损伤的早期诊治，从而有效降低病死率。值得注意的是，在需要接受ＲＲＴ的患者中，通常采取连续性而不是间断的形式，主要原因为连续性ＲＲＴ可达到更高的新
陈代谢水平和血液动力学稳定性［１２］。同时，指南明确提出，今后需要进一步研究体外循环抗凝治疗的监测与管理、ＲＲＴ的适应证及ＡＫＩ预测和恢复的生
物标志物，以期更安全有效地防治ＡＫＩ。
４．６　凝血的监测和管理
推荐意见：
●对于ＡＬＦ患者，不支持常规使用新鲜冷冻血浆和其他凝血因子，但在特殊情况下（如侵入性ＩＣＰ监测仪或活动性出血）可使用（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
●输血时血红蛋白目标为７ｇ／ｄＬ（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
●每日检查应预防静脉血栓的形成（证据Ⅲ级，推荐１级）。
今后的研究方向：抗凝治疗在改善微循环和减少肝损伤的作用；凝血障碍和危重ＡＬＦ患者的护理监测；ＡＬＦ患者出现血栓并发症的风险和干预措施。
评述：严重肝病时，肝脏的合成功能下降，除Ⅷ因子外，凝血、抗凝因子减少，轻微的改变就可以打破凝血平衡，极易发生出血或血栓。对于这类患者，有学者认为，如果没有禁忌证可考虑抗凝治疗。然而，亦有学者认为，即使抗凝治疗预防静脉血栓形成的证据不断增加，仍存在很多问题值得商榷。首先，有研究指出，肝硬化门静脉血栓发生静脉曲张破裂出血的风险是非肝硬化门静脉血栓患者的８０～１２０倍［１３］，在这种情况下抗凝治疗是否有效目前尚不能确定，需进一步研究证实。其次，门静脉血流速度降低也是肝硬化门静脉血栓形成的一个重要决定因素，因此提高血流速度是关键。再次，目前抗凝治疗的研究仍较少，且存在以下问题有待明确：（１）根据血栓的分期、程度，其抗凝治疗是否有效？（２）肝功能较差的患者抗凝治疗的安全性和有效性如何？（３）目前的研究均为回顾性研究，尚不能提供静脉血栓抗凝治疗的有力证据，还有待进行广泛的前瞻性随机对照研究；（４）目前关于最佳抗凝药物以及合理治疗方案也无公认的统一标准。因此，在临床上我们应根据患者的肝功能、血栓情况（分期、程度）及出血风险等具体情况决定是否抗凝治疗。然而，我国临床上常见的误区是盲目补充血浆、凝血因子及血小板制剂，从而在原有凝血系统活化的情况下促进和加重血栓形成，对此我们称之为矫枉过正、过犹不及，需要引起重视。
４．７　感染
推荐意见：
●预防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌药物尚未显示可以改善ＡＬＦ的转归（证据Ⅱ-２级，推荐１级）。
●所有ＡＬＦ患者应定期监测（证据Ⅲ级，推荐１级）
●在出现肝性脑病、临床感染症状或全身炎症反应综合征时，应尽早抗感染治疗（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
●对那些多器官功能衰竭需要长期监护的患者，可根据生物标志物水平的变化指导抗真菌治疗（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
今后的研究方向：将反映炎症指标和肝功能的生化指标综合起来研究；鉴别感染与炎症的生物标志物；促进肝脏再生和减少医院脓毒症的免疫调节治疗。
评述：感染是ＡＬＦ患者的常见并发症。最常见的病原体为革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌和链球菌）和革兰阴性菌，３０％患者可发生真菌感染，主要是假丝酵母菌属。我国以革兰阴性菌及深部真菌感染常见，后者常因长时间使用广谱抗生素而诱发。如果不预防性应用抗生素，应监控感染（包括胸片和定期痰液、尿液和血液真菌和细菌培养），并适当放宽抗细菌或抗真菌治疗的指征。对于今后ＡＬＦ患者并发感染的研究方向，指南亦明确提出要进一步加强对炎症标志物与肝功能标志物相结合的研究，鉴别感染与炎症的生物标志物及促进肝脏再生的治疗和减少医院脓毒症的免疫调节治疗。
４．８　颅内高压的管理
推荐意见：
●对于低度脑病的ＡＬＦ患者，应经常评估患者恶化的迹象（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●在Ⅲ级或Ⅳ级肝性脑病患者中，应进行气管插管以提供安全环境并预防误吸所致感染，另外，要定期监测反映颅内高压的指标（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●经颅多普勒是一种有效的非侵入性监测工具（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
●基于下列一个以上变量的存在，包括进展到Ⅲ级或Ⅳ级脑病、接受气管插管和机械通气、且被认为是颅内高压（ＩＣＨ）高危人群应考虑接受有创颅内压监测：（１）存在超急性和急性表现的年轻患者；（２）初始干预措施治疗后（ＲＲＴ和补液），血氨水平并未降低且超过１５０～２００ｍｏｌ／Ｌ；（３）肾功能受损的患者；（４）接受升压药物支持治疗（＞０．１ｌｇ·ｋｇ－１·ｍｉｎ－１）的患者（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
●短期过度换气所致颅内压激增可考虑使用甘露醇或高渗盐水（同时监测颈静脉氧饱和度以防止过度换气和脑缺氧的风险）。亚低温和吲哚美辛可考虑在难以控制的颅内高压中应用，而后者仅在脑充血的情况下应用（证据Ⅱ?２级，推荐１级）。
今后的研究方向：对于颅内压非侵入性准确评估尚需进一步验证；进一步探讨炎症与脑刺激征之间的关系及大脑炎症的治疗。
评述：已有研究证明［１４］，侵入性颅内压监测并不能改善ＡＬＦ住院患者的生存率，而经常性的神经学检查（包括瞳孔）和经颅多普勒探查是监测脑水肿和颅内压征兆的简单易行操作方法。对于颅内高压ＡＬＦ患者，通过静脉内推注高渗盐水或甘露醇治疗持续增加的颅内压，而亚低温疗法也可在持续升高的颅内压病例中使用。值得注意的是，临床上常见因输入高钠液体所致桥脑中央髓鞘溶解症，故在临床实际应用中应保持警惕。当存在脑充血时，使用静脉内推注吲哚美辛的做法在我国临床应用不多，还需要进一步临床证实。对于颅内压非侵入性准确评估需要进一步验证，同时需要进一步探讨研究炎症与脑膜刺激征之间的关系及大脑炎症的治
疗，这在指南亦明确指出。
５　人工和生物人工肝脏装置
推荐意见：
●新的肝脏支持系统（生物人工肝或吸附剂型人工肝）应仅仅用于随机对照研究（ＲＣＴ）中的患者队列（证据Ⅱ?１级，推荐１级）。
●ＲＣＴ中的血浆交换可改善无移植ＡＬＦ患者的生存质量，并可调节免疫功能障碍（证据Ｉ级，推荐１级）。
●对于接受早期治疗且最终不会接受肝移植的患者，血浆交换可能会有更大的益处（证据Ｉ级，推荐２级）。
今后的研究方向：在进行设计的ＲＣＴ中，新的人工肝支持系统用于（诊断）明确的患者队列；开发并验证肝功能动态代谢和合成能力的动态监测工具；研究使用各种肝脏支持系统（如血浆置换）时抗微生物清除及给药方案。
评述：迄今为止，人工肝的研究取得了较大进展。对人工肝支持系统治疗肝衰竭的荟萃分析发现［１５］，人工肝支持系统对肝衰竭的总体预后有一定程度的改善，对ＡＬＦ的预后则有争议，对ＡＣＬＦ患者的预后改善明显，故ＥＡＳＬ指南对其在ＡＬＦ的地位持肯定态度。人工肝支持应是肝衰竭患者内科综合治疗中必不可少的治疗措施之一，应用好这一措施还需有针对性地选择好人工肝模式，调整患者机体内环境。同时，指南明确指出，今后需要新的人工肝支持系统在ＲＣＴ中诊断明确的患者队列中进行研究，开发肝功能动态代谢和合成能力的测量评估方案并验证，研究使用各种肝脏支持系统时抗微生物清除及给药方案。
６　肝移植
６．１　肝移植预后评估和移植标准
推荐意见：
●预后评估不仅应在移植中心进行，而且还应在首诊地区进行，这是因为必须尽早作出患者转移到专科中心的安排（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●肝性脑病的发生、发展具有重要的预后意义，一旦发生提示肝功能严重受损。对于ＳＡＬＦ患者，甚至低度脑病亦可能表明预后极差（证据Ⅱ?２级，推荐１级）。
●严重肝损伤、肝外器官功能衰竭和亚急性发作的患者预后较差（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
●符合Ｃｌｉｃｈｙ或皇家学院（Ｋｉｎｇ’ｓＣｏｌｌｅｇｅ）标准的患者应考虑肝移植（证据Ⅱ-２级，推荐１级）今后的研究方向：今后的研究应前瞻性评估现有的自然史、采用高方法学质量；采用足够大的样本量，以及多中心研究；未来的研究应避免建立肝移植与生存率无关的预测模型。
评述：ＥＡＳＬ指南提出ＡＬＦ的处理原则与我国“三早一就”（早期发现、早期诊断、早期治疗及就地治疗）处理原则非常相似，其中，明确了早期肝性脑病诊断的意义，提出未来的研究方向，一是研究应前瞻性地评估自然史，提高方法，进行大规模、多中心及大样本研究；二是应避免建立肝移植与生存率无关的预测模型。这为我们今后的研究提供了方向。
６．２　肝移植：伦理问题、术后
推荐意见：
●对于须紧急肝移植的ＡＬＦ患者，需要有经验的多学科团队进行评估（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●不可逆性脑损伤是肝移植的禁忌证（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
●存在潜在恶化风险的ＡＬＦ患者或可能成为肝移植首先考虑的人选，应在发生肝性脑病之前将患者转移到专科单位进行评估（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●登记候补肝移植的ＡＬＦ患者应优先得到器官捐赠（证据Ⅲ级，推荐１级）。
●急性ＨＢＶ感染的移植患者需要持续的抗病毒治疗来抑制病毒复制（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
今后的研究方向：ＡＬＦ患者行肝移植禁忌证的定义和验证；ＡＬＦ患者行肝移植无效的定义和验证；阐明辅助性肝移植在ＡＬＦ患者中的作用；长期结局的定义（如移植受者和自发生存者的生活质量）；再生能力的生物标志物。
评述：本指南指出ＡＬＦ的肝移植患者需要经验丰富的多学科团队在专科进行评估，强调及早进行，并采用登记制度。提出了未来关于肝移植的研究方向，包括ＡＬＦ患者移植禁忌证和无效的定义和验证、辅助性肝移植在ＡＬＦ患者中的作用、长期结局的定义（如移植受者和自发生存者的生活质量）及再生能力的生物标志物。
７　儿童肝衰竭
推荐意见：
●儿童ＡＬＦ的定义不取决于是否存在脑病（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
●一些病因是儿科患者特有的（特别是代谢紊乱）（证据Ⅱ-３级，推荐１级）。
●儿科肝移植标准与成年人不同（证据Ⅱ?３级，推荐１级）。
今后的研究方向：应进行儿童ＡＬＦ国际流行病学的研究；明确儿童ＡＬＦ的肝移植标准；最佳评估方案及临床管理的实践。
评述：过去对诊断儿童ＡＬＦ的必备条件无特殊规定。然而，近年来许多学者认识到肝性脑病在肝衰竭患儿中出现较晚，部分婴儿和年龄较小的儿童甚至不出现肝性脑病而直接进入肝病终末期。此外，由于儿童尤其是年幼儿童或婴儿的肝性脑病诊
断困难，因此，ＥＡＳＬ指南明确指出儿童ＡＬＦ比较公认的定义为无已知慢性肝病的患儿出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病。根据这个定义，脑病不是儿童ＡＬＦ的必备条件，无已知的慢性肝病意味着急性起病的Ｗｉｌｓｏｎ病、自身免疫性肝炎或感染时间未知的乙型肝炎均可包括在内。然而，我国对儿童ＡＬＦ的研究资料并不多，今后需要进一步加强研究，提高认识，规范适合我国国情的儿童ＡＬＦ诊断。同时，本指南指出对于儿童ＡＬＦ的研究，未来应进行儿童ＡＬＦ国际流行病学的研究、明确儿童ＡＬＦ肝移植标准、最佳评估方案及临床管理的实践，尚需进一步研究验证。
８　结束语
由于ＡＬＦ病情危重，其处置对医师和重症监护人员的诊疗水平和技术构成了挑战。在临床上应做到尽可能地早期监测诊断和规范化治疗。应特别强调的是，我国肝衰竭的特征与西方国家不尽相同，在我国更常见的肝衰竭仍是慢加急性（亚急性）肝衰竭，且导致ＡＬＦ的病因也不完全相同（我国病毒性肝炎所致较为多见），对ＡＬＦ的定义更加严格限制在无过去慢性肝病史范围内。患者的经济条件亦存在很大差异。由此可见，上述更新建议并非完全适合我国临床诊治实践，故临床医师应以此为参考，结合患者的病情和自己的经验对患者实施“规范化”的合理临床诊治。