百年难题  今见曙光

-------今年生物医学诺奖关注点是什么？

摘要：本文主要讨论今年生物医学诺奖关注点是什么？受到了什么启发？有哪些问题需要进一步思考？诺奖公布不等于癌症全部都能治愈，只能说是初见曙光。

关键词：免疫疗法、癌症、细胞、细菌、分子、系统

百年历史为何至今不能治愈癌症？

100 多年来，科学家一直试图让免疫系统参与癌症的治疗。在两位获奖者的开创性发现之前，早就有这方面研究。为什么在国内普遍采用放疗和化疗，以及中医治疗？却很少听到免疫疗法治愈癌症。2014年9月5日，《南方周末》曾发文：《癌症免疫疗法：监管停滞 业务疯狂 国外谨慎 国内盛行》文章，引起了非常热烈的讨论。这确实是一个比较新的领域，也存在一些争议。癌症生物免疫治疗，是敌是友？肿瘤发病率的逐年提高，人们对抗肿瘤治疗的关注日益增加。寻找一种高效、无毒的方式治疗恶性肿瘤，无疑是医生和患者共同的梦想。人体免疫系统是保护机体不受外界疾病侵袭的关键保障。因此，利用人体自身免疫功能展开的抗肿瘤治疗成为焦点所在。今日诺奖公布是预示从此癌症治疗可以得到解决，或者是初见曙光！？

1796年，英国科学家，Edward Jenner通过实验证明种牛痘可以预防天花.启发了人们对免疫的研究.

William Coley（1862-1936）

1882年，llya Mechnikov提出了关于免疫学的理论.后来，William Coley发现了与恶性肿瘤相伴的感染，能使病情缓解，于是她给病人注射细菌或细菌产物，缓解了病人的病情，使用细菌感染病人来激活防御系统。在40多年的时间里，Coley一共治疗了超过一千名病人，其中大约500人接近完全缓解 (near complete regression)。Coley Toxin的名气越来越大，包括美国，英国，比利时，中国在内的许多国家也开始使用该疗法。他后来成为，“免疫疗法之父”.

今年生物医学诺奖报道要点

1）“今年该奖项的获得者分别是美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们发现了抑制免疫调节的癌症疗法”。

2）“今年的诺贝尔奖获得者奖励了针对癌症疗法的全新策略”。

3）本庶佑发现了免疫细胞上的一种蛋白质。在仔细探究其功能后，本庶佑最终发现它也可以作为制动器，只不过作用机制不同。基于该发现的疗法被证实在对抗癌症时非常有效。

4)艾利森和本庶佑证实了抑制免疫系统制动器的不同策略,如何被用于癌症治疗。两位获奖者的重要发现构成了对抗癌症的一个里程碑。

今年生物医学诺奖能治愈癌症吗？

要想了解今年的生物医学诺贝尔奖，能不能治愈癌症？业外人士，必须了解一下技术难点，科技网站已经有的一些解读的文章，不能使老百姓看懂，今年的生物医学诺贝尔奖能不能治愈癌症？:

免疫系统是保证人体不受病毒、细菌等病原体的侵害。癌症是由正常细胞分裂过程中产生的错误或者 DNA 损伤等，人体内自身反应错误的不断积累产生的病变。从某种意义上讲，癌细胞也是病原体的一种，但是它比其他病原体难识别。癌细胞超强的繁殖速度，也是免疫细胞难以清除癌细胞的原因之一。

什么是免疫系统？

免疫系统组成具有免疫监视、防御、调控的作用。这个系统由免疫器官（骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾、胸腺等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板（因为血小板里有IgG）等），以及免疫活性物质（抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子）组成。

免疫系统分为固有免疫（又称非特异性免疫）和适应免疫（又称特异性免疫），其中适应免疫又分为体液免疫和细胞免疫。

免疫系统(immune system)功能是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统。由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫系统具有识别和排除抗原性异物、与机体其他系统相互协调．共同维持机体内环境稳定和生理平衡的功能 。

免疫系统（immune system）是防卫病原体入侵最有效的武器，它能发现并清除异物、外来病原微生物等引起内环境波动的因素。但其功能的亢进会对自身器官或组织产生伤害。

1.识别和清除外来入侵的抗原，如病原微生物等。使人体免于病毒、细菌、污染物质及疾病的攻击。

2.识别和清除体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分。这种随时发现和清除体内出现的“非己”成分的功能被称之为免疫监视。清除新陈代谢后的废物及免疫细胞与 病毒打仗时遗留下来的病毒死伤尸体，都必须藉由免疫细胞加以清除。

3.通过自身免疫耐受和免疫调节,使免疫系统内环境保持稳定。修补免疫细胞能修补受损的器官和组织，使其恢复原来的功能。健康的免疫系统是无可取代的，但仍可能因为持续摄取不健康的食物而失效。

什么是细胞分子层面？

免疫细胞包括固有免疫的组成细胞；吞噬细胞；树突状细胞；NK细胞；NKT细胞；嗜酸性粒细胞；嗜碱性粒细胞；适应性免疫应答细胞；T细胞；B细胞。

淋巴细胞主要包括T细胞、B细胞。

细胞分子概念：细胞分子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。

细胞分子分类：

⑴白细胞介素；

⑵趋化因子；

⑶肿瘤坏死因子；

⑷集落刺激因子；

⑸干扰素家族：包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-ω、IFN-κ、IFN-γ；

⑹其他细胞因子：如转化生长因子-β、血管内皮细胞生长因子等。　　

癌症免疫细胞分子层面

T淋巴细胞

来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。主要定居在外周淋巴器官的胸腺依赖区。T细胞表面具有多种表面标志，TCR-CD3复合分子为T细胞的特有标志。根据功能的不同可分为几个不同亚群，如辅助性T细胞、杀伤性T细胞和调节性T细胞。

这种细胞能够发现身体内的异常，阴道有微生物入侵和异常细胞的出现，它就开始增殖，让免疫系统对威胁发起攻击.这是因为这种细胞的表面，有一种受体(TCR)分子，它能识别异常细胞的表面的蛋白质，从而激活T细胞，使免疫系统发生反应，消除这些异常细胞.。研究发现，T细胞的表面有CD28和TCR同时被激活，就可以产生免疫反应。

后来，研究者又发现T细胞表面，有CTLA-4蛋白质和CD28相类似，它能增强T细胞的激活。研究者发现CTLA-4和CD28功能完全相反，一个是增强T细胞的激活，一个是调控过度激活。研究表明，抗CTLA-4治疗方法，延长了这一黑色素瘤疾病的总生存率。

细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的作用是抑制免疫T细胞杀光灭癌细胞和病原微生物的功能。阿利森发现了CTLA-4，本庶佑发现了PD-1，并通过研究发现，如果能研制一种抗体来结合CTLA-4和PD-1分子，就能解除对T细胞的抑制，从而激活免疫细胞，得到“负负得正”的结果，这样的调控也称为免疫负调控。

治愈癌症是在免疫系统，还是在分子层面？

不难看出，上面的论述是在细胞及其分子层面，问题是这些研究怎么能够与系统发生关联呢？研究者在发现PD-1基因的激活，可能参与经典的程序性细胞死亡的过程。.在这些研究的基础上，研究者将PD-1基因同免疫系统发生关联，研究者通过实验，将PD-1基因敲除，

发现有一半出现了红斑狼疮的病症，这从反面提醒人们，PD-1基因与免疫系统有关联，这就意味着PD-1基因起到了抑制免疫系统的作用。研究人员还在培养皿中，靶向PD-L1抗体，能够逆转T细胞的凋亡。

如上所述，研究者研究的是细胞及其表面的分子，发现了相关的机制，从而转变了治疗癌症的思路，不再是杀死癌细胞的化疗、放疗和手术切除，而是在免疫系统的作用之下，来治疗癌症，这一切也是针对T细胞而言，并不意味着所有的癌症都能治疗。尽管研究是在细胞的分子层面，必须与人体的系统发生关联，否则是不可能治癌症。

迅速治疗癌症的思路，从根本上改变了某些晚期癌症患者的结果，与其他癌症疗法类似，它也有副作用，而且可能是严重的不良反应，甚至是危及生命的。这通常是由于导致自身免疫反应过度活跃引起的，通常是可控的。科学家们还在进行着持续不断的研究，主要集中在阐明作用机制，旨在改善治疗方法并减少副作用。

今年的生物医学诺奖能不能预防癌症？

最近世界卫生组织下属的癌症研究机构，发布的2018年全球癌症负担状况的最新报告，全球癌症负担持续增长，速度惊人，为了减少每年新发的诊断患癌症死亡病例，以及相关成本，美国癌症协会近日发布癌症的一级预防，呼吁推进癌症全面控制，其中提到的因素有控制吸烟，控制超重，控制酒精的不健康的饮食结构摄入，控制一种病原体，紫外线辐射，医用电离辐射，氡暴露，以上这些问题，是预防癌症的主要因素，这些主要因素与今年的生物医学诺贝尔奖有什么关系呢？或者说，今年的生物医学诺贝尔奖，能不能预防癌症？笔者看不清楚他能预防癌症？

世界卫生组织（WHO）提出了一个著名的关于癌症的“三个三分之一”的观念：三分之一的癌症可以预防；三分之一的癌症可以早期发现并治愈；三分之一的癌症病人可以通过有效的综合治疗减轻痛苦，延长生命，提高生活质量，部分有望治愈。世界卫生组织提出的1/3可以预防癌症，其机理是什么？是免疫预防，还是疫苗预防？今年的生物医学诺贝尔奖与此有关吗？

启示与思考

1) 每年一度的诺贝尔奖的公布，都选择在国庆节这一敏感时刻。今年在国庆节前，我国报道了利用中医治疗痴呆症，这是开创性的工作，这两者有无关联？不得而知。

2)自从2015年至今，诺贝尔生理学或医学奖都是在细胞以及分子层面，但是联想都是在宏观层面，莫泽夫妇提出的人体有GPS导航系统，研究的层面却是细胞和映射的神经网络，这两者之间没有链接。实际上，不存在GPS系统。

3)2018年诺贝尔生理学或医学奖，研究者研究的是细胞及其表面的分子，发现了相关的机制，从而转变了治疗癌症的思路。尽管研究是在细胞的分子层面，必须与人体的系统发生关联，否则是不可能治癌症。这实际上是宏观与微观的统一，这也是本世纪科学家讨论的难题之一。

4)2018年诺贝尔生理学或医学奖，催生了数个突破性的癌症免疫疗法，彻底改变了癌症的治疗格局。然而，这并不是灵丹妙药，一种方法能治百种疾病，它只适合于部分癌症，例如肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等实体肿瘤的治疗。对白血病血液癌症治疗效果十分有限。

5)解读诺贝尔生理学或医学奖，不是件容易的事，要让老百姓看懂，要让不同专业的人士看懂，是比较困难的，难在有些专业名词不能做简单的解释，难在解读创新思维和核心价值，

如何让不同的专业的人士，能从中受到启发，而不是盲目追求，怎么得到诺贝尔生理学或医学奖?用什么公式？用什么条件？甚至找诺奖得主谈心得，想从这当中得到捷径，这是不太现实的，有的人被提名二十几次，也没有得到诺奖，这是不奇怪的事情。只有用平常心对待这些奖项，多为人类做贡献。

参考文献

[1]Jerry发呆，肿瘤免疫疗法的诞生，来源：医药魔方，2018-03-05A-A+

http://med.sina.com/article_detail_103_2_42117.html

Coley在看过Stein的病历之后，他便开始思考如何复制Stein的康复过程。起初他的做法是向病人体内注射活细菌。

1891年5月，在征得Zola同意后Coley向他体内注射了化脓性链球菌。由于化脓性链球菌的高传染性，他必须将Zola隔离。但让Coley失望的是，Zola注射细菌之后的反应却很微弱，并没有出现感染样症状。

[2]彭雷，科利毒素（Coley’s Toxins）:癌症免疫疗法投石问路 ，2017-5-10 14:41 

本文来自彭雷科学网博客。
链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-28871-1054127.html 

[3]PD-1抗体抗癌奇迹的背后，是免疫治疗的百年血泪史 , 奇点猛科技2018-09-06 · 奇点网

http://dy.163.com/v2/article/detail/DR0TE6AU051182D7.html
[4]张田勘，2018诺贝尔医学奖：治疗癌症“工夫在诗外”，来源：光明网，2018-10-09 17:39　　

张梦然,”诺奖不功利，但从不排斥解决实际问题者”,来源：科技日报,2018-10-09 10:15

http://tech.gmw.cn/2018-10/09/content_31604961.htm

[6]免疫系统，来源：百度网词条。

[7]刘宏  方向东,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的研究进展,《细胞与分子免疫学杂志》 1997年03期

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[10]抗PD-1/PD-L1治疗肿瘤的新机制：促进巨噬细胞吞噬,作者：嗯，转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台,2017-07-30 18:14

[11]人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)ELISA试剂盒,来源：研科生物

[12]李松 曾理 ,科研人员发现新免疫抑制细胞影响抗肿瘤免疫应答,来源：新华社,2018/10/12 16:51:25

[13]魏梦佳 ,怎么得诺奖？新任诺奖得主说“要有平常心”,：来源：新华网 ,2018/10/13 9:12:11

[14]王元丰,中国科学家为什么离诺贝尔奖很远？2018-10-11 07:26 本文来自王元丰科学网博客。链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-616140-1140169.html 

[15]冯大诚,不废除“记工分”，只能继续羡慕别人拿诺奖,2018-10-14 08:18 本文来自冯大诚科学网博客。链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-612874-1140712.html 

[16]秦四清,想得诺奖，按这个“公式”试试 , 2018-10-14 08:38本文来自秦四清科学网博客。链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-575926-1140644.html 

[17]曾跃勤,对诺贝尔生理医学奖的一些新认识 ,018-10-2 13:29 .本文来自曾跃勤科学网博客。链接地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-620486-1138411.html 

[18]生物医学才是本年度诺贝尔科学奖项的最大赢家,　来源: 中国科学报 ,2018-10-10 07:52:29

[19]鲸鱼,今年的诺贝尔奖是怎么回事！？免疫治疗神在哪里,医学界肿瘤频道，2018.10.2,http://www.sohu.com/a/257482252_377326

[20]诺奖启示：关注基础科学的支撑与引领作用

2018-10-08 14:44 原文链接： 诺奖启示：关注基础科学的支撑与引领作用

https://wiki.antpedia.com/nuojiangqishiguanzhujichukexuedezhichengyuyinlingzuoyong-2251849-news