Science: 新发现动摇了我们对基因表达的理解

诸平

Fig. 1 University of Chicago scientist Chuan He found evidence that RNA itself modulates how DNA is transcribed—using a chemical process that is increasingly apparent to be vital to biology. Credit: Shutterstock

据美国芝加哥大学(University of Chicago) 的Louise Lerner2020年1月22日提供的消息，来自芝加哥大学和中国科学院、中国科学院大学、清华大学、同济大学、南京医科大学的科学家合作研究的新成果，动摇了我们对基因表达的理解。此研究发现了证据，证明RNA本身怎样通过化学过程调节DNA的转录方式，而这种化学过程对于生物学来说越来越重要。

一群由美国芝加哥大学的科学家和来自中国多家机构的科学家组成的研究团队，他们发现了一种能使我们的基因变成现实的前所未知的方法。最新的研究表明，RNA本身可以调节DNA的转录方式，而不是使用从DNA到RNA到蛋白质的单一方向，而是使用一种化学过程，这种过程对于生物学来说是至关重要的。这一发现对于我们对人类疾病和药物设计的理解具有重要意义。相关研究结果于2020年1月16日已经在《科学》（Science）杂志网站发表——Jun Liu, Xiaoyang Dou, Chuanyuan Chen, Chuan Chen, Chang Liu, Meng Michelle Xu, Siqi Zhao, Bin Shen, Yawei Gao, Dali Han, Chuan He. N⁶-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription. Science, 16 Jan 2020: eaay6018. DOI: 10.1126/science.aay6018

世界著名化学家，此项研究的通讯作者之一芝加哥大学的何川教授（Prof. Chuan He音译）说：“这似乎是我们所不知道的基本途径。无论何时发生，它都有望开辟全新的研究和探究方向。”

人体是现存的最复杂件的机械之一。当您每次大伤脑筋时，您所使用的工程技术都比从未设计过的任何火箭飞船或超级计算机都要复杂的多。科学家花了几个世纪的时间来解构它的工作原理，每当有人发现一种新的机制时，不仅对破解人类健康的更多谜团就变得有意义，而且对于人类疾病的治疗又增添了新的方法和途径。

例如，在2011年，何川教授发现了一个被称为可逆RNA甲基化的特殊过程，从而开启了新的研究途径，该过程在基因表达方式中起着至关重要的作用。

我们许多人都记得在学校学习的有序发展的画面：DNA被转录成RNA，然后RNA产生完成活细胞实际工作的蛋白质。但事实证明，这里并非一帆风顺，而是一波三折。何川的团队发现，称为信使RNA的分子（以前称为简单信使，将指令从DNA传递到蛋白质）实际上对蛋白质生产信使RNA产生了自己的影响,这是通过称为甲基化的可逆化学反应完成的。此研究的关键突破是表明这种甲基化是可逆的，并不是一次单向交易，它可以被删除和逆转。

何川教授说：“这一发现使我们进入了RNA修饰研究的新时代，在最近几年中确实发生了爆炸式增长。” “这是基因表达受到严重影响的程度。它影响广泛的生物学过程，包括学习和记忆、昼夜节律，甚至是细胞如何将自身分化为如血细胞与神经元的基础。”

他的研究团队还鉴定并表征了许多识别甲基化mRNA并影响靶标mRNA稳定性和翻译的“阅读器”蛋白（"reader" proteins）。但是当何川教授的实验室用小鼠进行研究以了解其机理时，他们开始发现信使RNA甲基化不能完全解释他们观察到的一切。这并非个例，在其他实验中也得到了类似结果。他说：“来自学界的数据表明那里还有其他东西，我们还缺少一些极其重要的东西，这会严重影响许多早期发展事件以及人类疾病，例如癌症。”

他的团队发现，一组称为染色体相关调控RNA或carRNA的RNA用于相同的甲基化过程，但这些RNA并不编码蛋白质，且不直接参与蛋白质翻译（protein translation）。相反，它们控制着DNA本身如何存储和转录。

何川教授说：“这对基础生物学有重大影响。” “它直接影响基因转录，而不仅是少数几个。它可以诱导染色质的整体变化，并影响我们研究的细胞系中6000个基因的转录。”何教授看到了其在生物学中的重要意义，尤其是对人类健康的意义非凡，可以说从发现疾病的遗传基础到更好地治疗患者，无所不包。

何川教授指出：“有几家生物技术公司正在积极开发RNA甲基化的小分子抑制剂，但是，即使现在我们成功地开发出了疾病疗法制剂，我们对于其机理究竟发生了什么并不全面了解。”“此研究提供了一个巨大的机会，以帮助指导疾病适应症的抑制剂测试，并为制药公司提供新商机。”

何川教授认为他们的突破仅仅是个开始。他说：“我相信这代表了观念上的改变。” “像这样的壁垒很难破解，但是一旦突破了，一切都会迎刃而解。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。诸如发现能够清楚地识别2型糖尿病中患病的β细胞（Discovery enables clear identification of diseased beta cells in type 2 diabetes）等

Abstract

N6-methyladenosine (m6A) regulates stability and translation of messenger RNA (mRNA) in various biological processes. Here, we showed that knockout of the m6A writer Mettl3 or a nuclear reader Ythdc1 in mouse embryonic stem cells increases chromatin accessibility and activates transcription in an m6A-dependent manner. We found that METTL3 deposits m6A modifications on chromosome-associated regulatory RNAs (carRNAs), including promoter-associated RNAs, enhancer RNAs and repeats RNAs. YTHDC1 facilitates decay of a subset of these m6A-modified RNAs, especially LINE1 elements, through the NEXT-mediated nuclear degradation. Reducing m6A methylation by METTL3 depletion or site-specific m6A demethylation of selected carRNAs elevates the levels of carRNAs and promotes open chromatin state and downstream transcription. Collectively, our results revealed that m6A on carRNAs can globally tune chromatin state and transcription.