细菌间毒素通过合成(p)ppApp抑制靶细胞生长

    本文为读后感，原文：An interbacterial toxin inhibits target cell growth by synthesizing (p)ppApp. Ahmad S1,2, Wang B3, Walker MD2, Tran HR1,2, Stogios PJ4,5, Savchenko A4,5,6, Grant RA3, McArthur AG1,2,7, Laub MT8,9, Whitney JC10,11,12. Nature. 2019 Nov;575(7784):674-678. doi: 10.1038/s41586-019-1735-9. Epub 2019 Nov 6. 读后感作者：朱凯祥

细菌在进化过程中产生多种复杂的机制去抑制竞争者的生长，细菌VI型分泌系统（T6SS）就是涉及到的其中一种，细菌可以通过T6SS将抗菌毒素直接注射到邻近的靶细胞中。这类毒素大多数是破坏细胞膜的完整性，但全面抑制靶细胞生长的机制目前仍然不清楚。在这篇文章中，研究人员在铜绿假单胞菌PA14中发现了一种T6SS新的效应蛋白，该效应蛋白是一种(p)ppApp合成酶，进入竞争细胞中后会导致(p)ppApp的快速积累和ATP的耗尽，以及重要代谢途径的广泛失调，从而导致靶细胞死亡。

首先，研究人员通过生物信息学比对，发现铜绿假单胞菌PAO1和 PA14 H1-T6SS基因簇中存在不同的毒素-免疫对。通过竞争实验加以验证。随后，研究人员通过生物信息学发现PA14中的毒素蛋白PA14_01140（Tas1）与(p)ppGpp合成酶有高度同源性，晶体结构的解析证明的确这样。但后面的酶活功能研究发现Tas1其实是一个(p)ppApp合成酶，研究人员通过实验证明了Tas1能够焦磷酸AMP、ADP、ATP，分别产生pApp，ppApp，pppApp。

    接下来，研究人员又对Tas1抑制靶细胞的机制做了深入研究，这里面他们发现了Tas1可以通过多种途径抑制靶细胞的生长。首先，Tas1可以降低ADP含量影响质子驱动力（pmf）。其次，Tas1可以消耗ATP从而使靶细胞的多种代谢途径失调。最后，研究人员还发现了(p)ppApp的作用靶点PurF，从而影响嘌呤的从头合成途径。