李彦昌，张大庆. 西方制药之术与药物认知之途. 医学与哲学，2016,37（2A）：79

走出蒙味时代的巫术治疗之后，药物经历了从天然采集加工、化学分析与合成、基因重组的发展过程。近代化学、生理学等学科的兴起与发展，为人们深入认识药物提供了科技基础。基因工程的出现开创了分子水平上人工改造生物遗传性，创造世间新生物物种的医药技术。与此相适应，人们对药物的认识也从天然实物深入至细胞、分子、基因等微观层面。新的生理学实验技术使通过动物实验证明药物的效力甚至是测定其有效量与极量成为可能，促进了人们对药物在动物及人体内的作用机制在微观层面的了解，并证明了许多药物的活性成分与人体内受体、靶点的存在。“活性成分不再是哲学家思想中的构思，而是能被看到地、被小心地保存在玻璃试管中的已知化学物质的结晶体。”[1]

正如著名科学史家皮克斯通所言，西方的认识方式可以归纳为四个阶段：利用修辞或说服等“解读”阶段、博物学阶段、以分析为特征的阶段、以综合为特征的阶段[2]。就药物而言，19世纪之前基本上是根据经验利用天然药物阶段。19世纪上半叶化学家开始研究天然药物的有效成分，下半叶开始合成天然药物成分或干脆合成原本在自然界不存在的物质。20世纪前半叶又因农业的需要，促进了土壤微生物学的发展，为抗生素药物的研究打下了基础，因而形成了天然药物、合成药物、抗生素三大药物研究领域[3]。

1  古典时期的药物观：从巫术到药物学

上古时期疾病被认为是恶魔附体引起，因此其治疗方式也通常采用“念咒语”或“做巫术”等手段祛除恶魔以恢复灵魂。这一时期的治疗称为巫术或许比称为药物治疗更精确[4]17-18。

古希腊时期，哲学家为了摆脱神秘主义的思想束缚，创造了把“多”的世界化为“一”的世界来认识的方法。古希腊哲学家巴门尼德的本体实在主义把万事万物变化的内在因素归结为少数“不变的实体”，亚里士多德则以“基质”和“隐德来希”等不变实体来解释生命现象。古希腊医生希波克拉底基于观察、分析和逻辑推理，首次提出疾病是一个生理过程的概念，而不相信药物具有巫术般的魔力。

受此影响，当时虽然“神灵医学”仍然存在，“传统的虔诚”在医学著作中仍随处可见，《希波克拉底誓言》当中仍记载着祈求阿波罗、阿斯克勒庇俄斯等神明的帮助，但一些医生与药物学家开始注重经验与理性[4]27，医生也愈加依赖专业制药人员的帮助[4]30。这对后来认为自然界产生电现象的不变实体是“电子”、产生化学现象的不变实体是“元素”等思想也有重要影响。

在古罗马时期，盖伦对药学的影响无疑是巨大的，他继承了希波克拉底的传统，在《治疗的艺术》一书中共描述了包括植物药、动物药、矿物药以及混合药在内的473种药物，他基于体液病理学和药物的疗效，将药物分为简单制剂、混合制剂以及药物基质[4]33-34。但不可否认的是，虽然盖伦对经验极其重视，但仍经常借助一些推测性概念。而且在此后漫长的中世纪，信仰疗法和魔术疗法再次兴起。

2  药物观念的转变：帕拉塞尔苏斯 vs盖伦

16世纪，新柏拉图主义、赫尔墨斯主义等学说的复兴，推动了对自然界具有统一性的认识，认为上帝、天使、人和自然界是一个不可分割、紧密相连的整体。这种思想对文艺复兴时期的自然观具有深刻影响，认为作为自然（大宇宙）与人（小宇宙）具有相似性，甚至存在对应关系，宇宙是以化学的方式创造的；化学不但可以帮助理解宇宙，还可以帮助理解造物主。对人的研究有助于理解自然，反之亦然。

这些学说将实验和观察作为认识药物的基础，受此影响，帕拉塞尔苏斯反对当时仍占统治地位的体液学说，强调疾病是由外部因素引起身体某个部位的病变，主张根据体内特定器官、具体病因区分疾病，还认为化学是理解自然的钥匙，人体器官的功能可以还原为各种化学反应，因此可以用化学方法制备药物；并最早把药物起治疗作用的有效成分称为药物的“精素”，他注意到用蒸溜和提纯的方法从金属或矿物中得到的物质比传统的盖伦制剂更有效，并以此制备了一些治疗梅毒、痛风、癫痫和麻风病的药物[5]。

在其影响下，化学的目的不再是为了炼金和发现长生不老的丹药，而是为了发现治疗疾病的药物。十六七世纪，化学论哲学作为西方一种新兴的自然哲学，逐渐改变了传统经院哲学对世界的理解方式。它既带有与冶金、医药有直接联系的实用色彩，又具有哲学、宗教、政治蕴义的传统，理论上追求对人、自然、造物主的统一性理解。实践上抛弃了传统的逻辑思辨，转而通过直接的观察和实验对人和自然进行探索，促使西方炼金术向现代医药化学转变。这种转变为从传统信仰疗法向新医药学转变奠定了理论基础。

其次，近代化学元素理论的发展进一步推动了经验事实对经院哲学的反叛。长期以来，四元素学说及四体质学说被当作解释物质构成和理解疾病体系的理论基础。1661年英国化学家波义耳出版的《怀疑的化学家》一书，认为作为万物之源的元素，既不会是亚里士多德的四种，也不会是医药化学家所说的三种，而有许多种；强调化学必须摆脱从属于炼金术与医药学的地位而发展成为一门专门探索自然界本质的独立科学[6]。在这种情况下，化学不但成为药学发展的理论基础，而且成为药物制备的新途径，同时也是治疗疾病的新方法，化学成为新旧医药理论与实践斗争的焦点与关键。

此外，数学方法逐渐与化学方法更为紧密地结合在一起，推动了用定量方法取代逻辑方法理解自然，在研究自然时，定量方法被认为是通过观察实验而获得真理的有效途径。一些现代科学实验工具，如天平，被认为是可以对世界进行精确认识的完美手段。

但在当时，传统盖伦派与帕拉赛尔苏斯学派之间仍存在争论。直至16世纪，制药技术一直还掌握在传统的医生、植物学家和炼金术士等手里[4]，但正如马尔霍夫所言，“从16世纪中叶以后，医化学基础上所制的药物，如果说还没有取得与盖伦制剂同等地位的话，至少也赢得了大众广泛的好评。”[7]在上述因素的综合影响下，十六七世纪西方药学的形而上学基础、方法论已开始发生变化。至18 世纪末，盖伦学说作为一个体系已被粉碎[8]。

3  分析与合成：药物技术与观念的革命

19世纪突飞猛进的科学技术对药物技术及观念产生了革命性影响。元素理论建立后，近代化学家通过对燃烧现象的实验研究，建立了科学的氧化理论和质量守恒定律，随后又相继提出定比定律、倍比定律和化合量定律等，奠定了现代化学原子论的实验基础。与此同时，新型制药企业开始兴起，西方药物在近代化学、生理学等学科迅速发展的支持下从传统药物转变为现代药物，并通过殖民主义手段在全球范围内传播。20世纪，药物科学进一步深入发展，出现了许多药物学分支，如观察和测量药物并理解药物作用的药理学方法、用来研究毒性和代谢以及检测生化系统化合物的生物化学方法以及药品构效研究等。

3.1  分析

从18世纪开始的以分析化学为特征的制造与认识药物的方式，至19世纪早期逐渐成为制造与认识药物的主要方式。分析化学逐渐在物质分析中占据统治地位，如物质的酸、热等特性如何与具体原则相匹配等[9]“实验室中的现象可以简化、分解和更容易测量，”科学提供了“一种用于分析健康或不健康的‘工作机制’的语言”[2]。

18世纪七八十年代，舍勒已经能够分离多种有机酸。1803年，法国药剂师德罗申从鸦片中分离出吗啡，此后，一些大多具有药剂师背景的化学家相继从吐根中提取吐根碱、番木鳌中提取士的宁、金鸡纳中提取奎宁、咖啡中提取咖啡因、颠茄中提取阿托品等，这一系列的进展意味着药物从传统的天然生药，逐渐转变为纯度、药效、标准、剂量都能够可以控制的化学物质[4]，但是，处于科学化初期的西方药物仍主要来自天然植物的浸出液以及少数的无机盐类药物[10]。

不断从植物中成功提取生物碱的药物化学对从一些植物中发现配糖体类药物也起了帮助作用。1869 年，法国药剂师纳提维尔从毛地黄中成功提取洋地黄苷，引发了此后五十多年的强心苷化学，此外，药物化学在理解氯、碘、溴等卤素类药物的化学作用并将其引入治疗领域中也扮演了重要角色。

这些生物碱、配糖体以及卤素类药物的发现对药物观念产生了意义深远的影响，医生与药剂师能够使用的有效药物越来越多，并开始改变处方与制剂的习惯，从依赖传统的天然生药转变为依赖更加纯化与标准化的化学物质。与此同时，制药场所也在发生革命性变化，从传统的私人药房开始转移至工业化的实验室或工厂[4]125-126。

3.2  合成

1870年左右，化学合成开始成为新的认识方式，或至少从那时药物开始重新被认识，“合成是一种重要的科学方法、认识方式。贝特洛一再强调，合成化学超越了单纯的分析，不仅提供了一种检查分析的方法，也提供了一种检验预先假设的方法；同时，它不仅能够人工合成自然界已存在的有效化学物质，而且能够创造自然界并不存在的化学物质。”[1]135

最早应用的合成有机物主要是麻醉药物，包括催眠药与镇痛药。1800年英国化学家戴维首先发现氧化亚氮对炎症部位疼痛的缓解作用；1818年法拉第曾在著作中提到乙醚有致人昏迷的作用，其效应与氧化亚氮类似；1846年，美国医生沃伦使用乙醚麻醉公开进行了1 例颈部肿瘤割除手术；1847年，英国医生辛普森首次用氯仿作麻醉剂获得成功[11]。

19世纪下半叶，更多的新药应用于治疗，1856年珀金发现苯胺染料后，许多合成化合物，特别是煤焦油产品、有机化学品随之出现；1887年，拜耳研发镇痛剂非那西汀；1888年，赫斯特发现镇痛剂安替比林[12]。除此之外，在林德等科学家的研究基础上，人们对营养缺乏性疾病的认识逐渐深入，提取或合成了一系列维生素，这些药物在很大程度上改变和扩展了医生和药剂师的药物品类。

4  基因工程：人工重组

受贞纳1798年发明天花疫苗的启发，19 世纪末巴斯德和科赫逐渐建立了免疫理论，并发明了霍乱、炭疽、狂犬病等疾病的疫苗。1830 年以后，科学家们注意到身体不同部位存在各种腺体。医学家通过破坏或摘除实验动物的腺体，逐渐认识了各种内分泌腺的作用。1891年发现甲状腺素。1921年加拿大多伦多大学的班廷与贝斯特从狗的胰腺中分离出胰岛素。1923年胰岛素进一步被提纯并降低了其副作用[13]。

1973年斯坦利·科恩与赫伯特·博尔合作发表一篇学术论文[14]，宣告了重组DNA技术的诞生和基因工程时代的到来。此后，基因工程药物发展十分迅速，重组人胰岛素、重组人生长激素等多种基因工程药物问世。

基因工程亦称DNA重组或分子克隆，包括基因和载体的制备、切割和连接，重组DNA的转移、表达及产物分离等，基因的制备方法有聚合酶链式反应、互补文库、基因组文库、染色体DNA 的酶切分离、酶合成法和化学合成法等，是在分子水平上人工改造生物遗传性的技术[15]。基因工程药物是指通过重组DNA技术，将治疗疾病的蛋自质、肽类激素、酶、核酸和其他药物基因转移至宿主细胞进行繁殖和表达而获得相应药物，主要包括重组激素类药物、细胞因子类药物、重组溶血栓药物、重组疫苗、重组抗体等。

5  医药工业革命：制药技术与认知空间的转移

18世纪之后，药物研发的主体与空间逐渐转移，19 世纪初期大量生物碱被发现后，虽然传统个体执业药剂师仍能配制其中一些药物，但对剧毒制剂等药物渐趋无能为力，而且即使传统药剂师仍能配制，也不如通过工业化生产更质优价廉、药效稳定。而且制药公司还能够完成个体药剂师不能完成的任务，全世界范围内寻找有效药物，例如，帕克戴维斯药厂至1880年发现的48种植物药用成分，分别来自南北美洲，远至斐济群岛[4]。

19世纪药物多源于与染料工业密切相关的业余研究者的自由探索，而非来自大学实验室的系统研究。随着实验室在药物研发中的地位越来越突出，20世纪初，独立发明药物的科学家虽仍存在，但渐为团队研究取代。医药企业研究人员通常与大学、医院或独立研究机构的科学家合作，实验室逐渐从传统的小规模分析实验室变为大规模的研发实验室。20世纪的最后25年，计算机、分子生物学、生化技术在药物研发中也扮演了重要的角色。20世纪，医药产业从“小医药”（litle pharma）发展为“大医药”（big pharma）[16]。“作为知识体系的科学与作为人类生产活动手段的技术，二者之间的关系越来越密切，分界越来越模糊，科学和技术这种紧密结合，主要表现为‘科学—技术—生产’的一体化，并成为加速科学向直接生产力转化的重要基础。”[15]

6  结语

从古代巫术转变至经验药学，从盖伦制剂到帕拉赛尔苏斯的挑战，17世纪～18世纪法德等国化学家的开创性工作以及18世纪药学教育的进步，使制药开始成为一门科学[4]95。但是，科学革命对药学的影响直至18 世纪末才开始显现[4]91，并于19世纪使药学产生了革命性的变化，这一系列革命性变化改变了对药物认识的深度和广度。人类对药物的了解和制备从简单到复杂，从自然利用到人工合成.从宏观实物到微观分子，对药物体内作用机制的理解也发生了革命性的转变，从传统体液学说的模糊解释发展为现代药理学实验基础上的“目视”[17]。

由此，药物及其知识生产的场域从“眼观”或“嘴边”转移到实验室，药学知识传授的方式从封闭式的师徒制转变为开放式的学校体制，药学知识传授的空间从药房转移到学校；药物的商业经营模式从传统的药房逐渐转变为现代化的公司，药物生产的空间从作坊转移到现代化工厂、股份有限公司，药物生产的方式从手工操作过渡到机械化、自动化大生产；药物治理从凭“经验”管理逐渐转变为凭“检验”管理，从药商自律逐渐发展到政府监管、行业自律与企业自律相结合的综合治理等。这为医生与药剂师等职业的社会化、体制化提供了社会基础，使他们在药学服务中的作用越来越突出。

参考文献

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