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产品基础与商业机会

已有 2645 次阅读 2019-8-6 19:52 |个人分类:精准医疗|系统分类:观点评述| 基因, 基因治疗, 基因测序, 产品, 免疫治疗

在商业社会里产品是一个联系生产者和消费者之间的纽带。产品除了实体形式之外,也有虚拟形式,甚至服务也是产品的一种形式(服务即产品,Service as a Product)。

商业的本质是产品,营销手段是锦上添花。换言之,即便营销手段再强大,如果产品自身的价值无法满足消费者需求,真正解决其痛点,买卖基本是一锤子买卖,更不用讲口碑营销及复购等。

产品价值分为产品自身价值和消费者感知价值。产品自身价值取决于产品的科学基础以及产品解决的市场痛点/问题,就好比产品这个大厦构筑在什么基础之上。

就科学基础而言,产品有基于硬科学(诸如物理、化学、数学),譬如消费者购买的电脑或手机,更多基于硬科学;还是软科学(诸如生物、医学等),譬如消费者购买的疫苗、药物更多基于软科学。

许多正在发展中的学科,尤其是软科学,人们对表型、疾病背后的发生机制或分子机理了解不多或非常有限。如果不是机制研究完全清晰,而是基于有限了解的基础,开发出来的产品,会存在天然风险或系统性风险,但对于企业或个人来说,如何把握商业机会和系统性风险之间的平衡,看造化。

在历史上,由于不了解机制或了解有限,而匆匆将先锋理论或试验产品化,进而商品化,推出到终端客户眼前,带来的问题不少见。从上世纪八九十年代的基因治疗就可见一斑。

美国遗传学家威廉·安德森(William French Anderson)受到麻省理工学院的理查德·穆里根(Richard Mulligan)在1984年发表的一项研究启发,尝试改造一种莫洛尼鼠白血病病毒(MoMLV)用于基因转移。FDA 于1990年9月14号批准了安德森的申请,这也是第一例获批的人体基因治疗试验。

安德森及其团队选取了两名患有腺苷脱氨酶缺乏症的儿童。这种病是由于腺苷脱氨酶基因突变而失去活性造成,病人表现为几乎完全失去机体免疫力。两名受试者阿善堤·德西尔瓦(Ashanti DeSilva)和辛迪·凯思克(Cindy Kisik)均对治疗产生了良好的反应。安德森因此被称为“基因治疗之父”。

安德森的试验成功迅速点燃了医学界的热情。1990 年代,基因治疗的临床试验在各个国家迅速开展起来。1999 年宾夕法尼亚大学开展了一项针对鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(OTCD,orinthine trascarbamlase deficiency)的临床试验。

这是一种单基因遗传病,患者因OTC基因突变而不能正常代谢蛋白质。通常这种病会导致胎儿致死,但也有少数病人能够存活,但是必须严格控制饮食和每天服用大量药物。

杰西·基辛格(Jesse Gelsinger)是这种疾病患者中的幸运儿,九死一生后活到了 18 岁。当听闻宾大在进行这种病的新疗法临床试验后,他很快签署了知情同意书。医生告知他和他的家人这个试验风险很小,是一种把正常基因转移到肝脏细胞里的新疗法。然而,在接受了这种疗法后,基辛格很快因血氨急剧升高而导致多器官衰竭和昏迷。数天后,他的家人在没有任何希望的情况下决定撤除医院对他的生命支持。

基辛格的生命永远定格在了18岁。

起初,基辛格的家人认为这是一起无法预见的悲剧,并未怪罪研究人员,还发表声明支持医院对该疗法的继续研究。但其后的调查令形势急转直下,这项试验的研究人员被发现同时存在多种违规试验情况。

首先,调查人员发现前期的动物实验中,有两只猴子在治疗过程中死亡了。这些材料在送给美国国立卫生研究院评审的材料中出现了,但在基辛格的知情同意书上却并未展示。

更为严重的是,在基辛格之前的受试者已经出现了严重不良反应,但研究人员也没有告诉基辛格,甚至没有向管理机构报告这一情况。而更让人不能接受的是,事后的调查显示,这远远不是个案,在从1990年开始的多个基因治疗试验中,只有不到6%的不良反应被如实汇报。

进一步的调查显示主持这项研究的詹姆斯·威尔逊(James Wilson)教授实际上是参与这项研究公司的股东,而这个公司正急需通过良好的试验结果去申请专利并融资。威尔逊以宾大教授的身份主持了研究,却并未告诉基辛格等受试者他实际是参与研究的商业公司的利益相关者。

最终,基辛格的家人在悲痛中将威尔逊和其他研究者告上了法庭。美国FDA也对宾大进行了严厉的制裁。然而这一切却换不回基辛格年轻的生命。随后媒体对事件的披露,在美国引起了轩然大波,也引发了人们对基因治疗的担忧和恐惧。

科学家也发现,无论一种疗法在科学上多么站得住脚,如果没有严格的安全监管,也会暴露巨大的问题。

那么只要一切符合安全监管要求,就一定能保证新疗法的安全性?很快,一起新的试验又给科学界上了沉重一课。

1999年开始,英国和法国的科学家们使用类似的病毒载体进行了另一种免疫缺陷遗传病(连锁重症联合免疫缺陷,SCID-X1 )的治疗试验。这一次,他们决定比安德森更进一步,直接修改产生白细胞的“母亲”——骨髓干细胞。这样能够避免病人多次地输血治疗,因为白细胞的寿命很短,而骨髓干细胞可以源源不断地产生白细胞。

研究人员把经过改造的骨髓干细胞注射给一些患病的婴儿,在经过两年多的观察,研究者们发现受试的病人免疫机能得到了良好的恢复,也没发现严重的副作用。研究者们欢欣鼓舞地把试验结果发表在2002年的《新英格兰医学杂志》上。

然而,研究人员沉浸在成功的喜悦还没几个月,法国的研究中心发现试验中的一位小病人发生了白血病。到了第二年,法国的研究中心又发现了4例白血病。如此集中地发病显然不是偶然现象,科学家经过研究发现MoMLV病毒载体在骨髓干细胞中整合入基因组的位置激活了LMO2基因,而这个基因是已知的白血病诱因。虽然真相大白,但代价是惨重的。

从1990 年第一例基因治疗,到2017年,美国FDA正式批准了两种针对血液疾病的CAR-T疗法,分别是诺华的Kymriah和Kite 制药的Yescarta,以及一种针对眼科遗传病的疗法Luxturna,这中间经历了 27 年的艰难摸索。

1996年,美国国立卫生研究院的顾问委员会曾经指出,人类对基因疗法背后的各种基础机制研究还不透彻,研究人员应当将目光放回实验室和基础研究。

20多年后的今天,我们已经开始摘取一些基础研究的硕果,而人们也认识到基础研究对基因治疗的重要性超过以往任何治疗手段。基因治疗作为一种全新疗法,随着技术的成熟将会为很多不治之症带来希望,也必然会在医学领域大放异彩。

我们用基因治疗的过往案例介绍,窥一斑而知全豹,可以看见一个产品从基础研究、临床试验到产品化,直至最终的商品化,会经历种种磨难、考验和完善。在只有科学基础的坚实支撑下,我们才能不仅仅只是憧憬美好的未来。



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