细胞因子释放综合症（CRS）

     近年来肿瘤免疫治疗领域的新技术发展迅速，嵌合抗原受体（chimeric antigenreceptors）T细胞（CAR-T）介导的免疫治疗，对与B淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者的临床疗效取得了突破性进展，使得许多晚期的，复发性和难治性患者，重新获得完全缓解。在CAR-T这种新型免疫治疗的部分病例中，可能出现一类特殊的临床综合症，这种综合症的发生，常表现有发热，低血压，缺氧，以及出现与血清中某些细胞因子水平显着升高有关的神经系统症状。上述一系列临床表现和实验室检查点改变被称为细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome， CRS）。目前，这种CRS现象的生物学性质大多尚未明确定义。

     总结具有临床表现的CRS或重症CRS的诊断指标，主要包括：发热；特征性细胞因子升高；和临床毒性的存在（表1）。并发CRS患者的典型发烧，通常在回输CAR-T细胞后约24小时开始并且可以持续数天。然而，发烧并不总能够预示临床发生相关毒性的多少，严重程度和发病趋势。

      已有的临床观察发现，至少7个细胞因子水平在血清中的增高与患者发生CRS具有明确的相关性， 这些细胞因子是：IFN-γ （干扰素-γ），Fracktalkine （分形趋化因子），GM-CSF （粒-巨噬细胞生长因子），IL-5（白细胞介素-5），IL-6 （白细胞介素-6），Flt-3L （人FMS样酪氨酸激酶3配体）和IL-10 （白细胞介素-10）。

     7种细胞因子在需要治疗的重症CRS患者中，至少有2项比治疗前基线水平增高75倍。重症CRS患者都出现了至少一个下述临床表现：缺氧，低血压，和/或神经系统的异常改变。因此，结合临床和实验室数据，可以根据以下3项指标来确诊患者CRS的发生：1. 持续发烧超过3天（～38 C°）；2. 选择性细胞因子升高；3.伴有临床毒性反应的证据。

     上述标准可以将患者分为重症CRS组和非CRS组。非CRS组患者包括未发生CRS患者，也包括仅有低热和轻度细胞因子增高的轻度CRS患者。重症CRS患者需要密切观察和治疗干预。非CRS患者仅需要常规观察和一般性对症处理。重症CRS患者平均住院时间为 56.7天（SD=28.6；范围20-104天）。非CRS患者平均住院15.1天（SD=18.8；范围：4-61天）。  

      尽管在CAR-T治疗引起的严重副作用发生之前，检测血清CRS相关细胞因子，可以指导临床诊断和治疗，但是每天快速实时检测细胞因子，因技术上的限制并不现实可行。研究发现，血清急性反应蛋白之一，C-反应蛋白（CRP）水平的增减与CRS时患者血清IL-6水平和IL-6受体阻滞剂治疗后显著相关。同样C-反应蛋白水平与类固醇药物对CRS的疗效显示了明显的负相关。因此认为C-反应蛋白是预测CRS的一个良好指标。C-反应蛋白水平超过正常阈值预示具有CRS发生的高度危险性，C-反应蛋白测定的敏感性约86%，而特异性为100%。

细胞因子释放综合症的处理

      重症CRS产生的不良反应和毒性作用需要有效和强力的医疗干预。通常包括血管活性升压药支持，呼吸机支持，使用抗癫痫药和解热镇痛药物。尽管这些毒副作用令人担心，迄今为止，在正确有效的医疗处理条件下，临床上CRS已经是完全可逆性的。  

      采用大剂量类固醇激素相当于每天100mg以上强的松剂量，可以迅速逆转CRS的临床症状。然而，问题的另一方面是，类固醇药物也能抑制CAR-T的体内增殖，使得使用类固醇类药物治疗CRS的患者，有较高的复发率，影响CAR-T治疗的疗效。

      白细胞介素-6受体（IL-6R）阻断性单克隆抗体药物（Tocilizumab）也可以用来治疗和改善CRS的毒副作用。已有临床试验证明，阻断IL-6受体后能迅速解决CRS带来的毒副作用。在3例CRS患者中（患者血清中IL-6浓度增高达正常浓度的27-400倍），单独使用Tocilizumab 抗体后，患者发烧和CRS症状在1-3日内明显缓解，疗效与类固醇疗法相似，外周血检测显示Tocilizumab治疗对CAR-T细胞体内增殖没有影响。

      CAR-T治疗能引起对神经系统的毒性作用。患者可能出现可逆性神经系统并发症。包括神志不清和癫痫样症状。患者可以发生渐进性的神志混乱，词语困难，失语，可最终发展到反应迟钝。有些患者的神经系统并发症发展到需要气管插管及机械辅助通气等措施，以便对呼吸道加以保护。对神经系统并发症的检查，CT和磁共振成像常无特别发现。脑电图能确诊癫痫样脑电波活动，有助于指导抗癫痫治疗的处理。

      腰椎穿刺脑脊液分析在部分有明显神经系统并发症患者发现有淋巴细胞的增多，通过进一步的定量定性分析，可见至少部分淋巴细胞是来源于CAR-T细胞。 然而，在许多出现神经系统并发症的患者脑脊液中并没有检查出CAR-T细胞的存在。CAR-T治疗引起的神经系统的毒性作用，通过及时的对症治疗和针对CRS的有效治疗，通常可以逆转和消除神经系统并发症。

     目前，成人难治性或复发性急性B细胞白血病只有经历异基因造血干细胞移植才能有希望获得治愈的可能。急性B细胞白血病初期治疗的主要目的，也是为了诱导疾病完全缓解。为能够进行造血干细胞移植创造条件。CAR-T疗法可以为难治性和复发性患者获得重新缓解的宝贵机会，成为目前能使这些患者通向适合接受造血干细胞移植治疗的唯一桥梁。