灰熊冬眠数月却能避免肌肉萎缩的启示

摘要:

灰熊（Grizzly bears）每年在冬眠中度过几个月，但它们的肌肉不会因为缺乏运动而受到影响。研究人员报告了他们是如何做到这一点的。灰熊的策略也可以帮助人类防止肌肉萎缩。

灰熊（Grizzly bears）每年在冬眠中度过几个月，但它们的肌肉不会因为缺乏运动而受损。在《科学报告》(Scientific Reports)杂志上，德国亥姆霍兹（ Helmholtz ）协会马克斯·德尔布吕克（Max Delbrück ）分子医学中心（MDC）的迈克尔·戈特哈特(Michael Gotthardt)领导的一个团队报告了他们是如何做到这一点的。灰熊的策略也可以帮助人类防止肌肉萎缩。

灰熊一年只知道三个季节。它每年的活动开始时间是在3月到5月之间。大约在九月，熊开始吃大量的食物。在11月至1月之间的某个时候，它进入冬眠。从生理学的角度来看，冬眠是最奇怪的一段时间。熊的新陈代谢和心率迅速下降。它既不排泄尿液也不排泄粪便。血液中的氮含量急剧增加，熊对胰岛素产生了抗药性。

很难设想一个人能像这样在四个月的时间里一直保持健康状态，并且最终能够幸存。此后，他或她很可能不得不应对血栓症或心理变化。最重要的是，肌肉会因为长时间的不使用而受损。任何曾经打过石膏几周的胳膊或腿，或者因为疾病不得不长时间躺在床上的人都可能经历过这种情况。

有点迟钝或懈怠，但其他方面都很好。

灰熊就不一样了。在春天，熊从冬眠中醒来，也许一开始仍然有点迟缓，但其他方面都很好。长期以来，许多科学家对熊适应三个季节的策略很感兴趣。

迈克尔·格特哈特（Michael Gotthardt）教授是柏林马克斯·德布鲁克（Max Delbrueck）分子医学中心(MDC)神经肌肉和心血管细胞生物学组的组长，他领导的一个研究小组现在已经研究了这种熊的肌肉是如何在冬眠中安然无恙地存活下来的。来自柏林、格赖夫斯瓦尔德（Greifswald）和美国的科学家们特别感兴趣的问题是，熊的肌肉细胞中的哪些基因被转录并转化成蛋白质，这对细胞有什么影响。

理解和模仿大自然的诀窍

肌肉萎缩是人类在很多情况下都会遇到的问题。这项研究的主要作者杜阿·穆加希德（ Douaa Mugahid）博士说。他曾是Gotthardt研究小组的成员，现在是波士顿哈佛医学院(Harvard Medical School)系统生物学教授马克·科什纳(Marc Kirschner)实验室的博士后研究员。

Mugahid说:“对我来说，我们工作的美妙之处在于了解大自然是如何在困难的冬眠条件下完美地保持肌肉功能的。”“如果我们能更好地理解这些策略，我们就能开发出新的、非直觉的方法来更好地预防和治疗病人的肌肉萎缩。”

基因测序和质谱分析

为了了解灰熊的诀窍，Mugahid和Gotthardt领导的研究小组检测了灰熊在冬眠期间和冬眠之间的肌肉样本，这些样本是他们从华盛顿州立大学获得的。“通过结合先进的测序技术和质谱分析，我们想要确定哪些基因和蛋白质在冬眠期间和冬眠之间上调或关闭，”Gotthardt解释说。

事实证明，这项任务很棘手，因为尚不了解灰熊完整的基因组和蛋白质组，即所有蛋白质的完整知识，这位MDC（分子医学中心）的科学家说。在进一步的研究中，他和他的团队将他们的发现与人类、老鼠和线虫的观察结果进行了比较。

非必需氨基酸使肌肉细胞得以生长

研究人员在《科学报告》(Scientific Reports)杂志上发表的报告称，他们在实验中发现了一些蛋白质，这些蛋白质会强烈影响熊在冬眠期间的氨基酸代谢。一个结果就是，它的肌肉细胞含有更多的非必需氨基酸(NEAAs)。

“将出现了肌肉萎缩的人类和老鼠的肌肉细胞分离出来进行的实验中,非必需氨基酸(NEAAs)也可剌激细胞生长,”戈特哈特（Gotthardt）说,“然而,众所周知,根据早期的临床研究,服用氨基酸片剂或粉剂不足以防止老年或卧床不起的人的肌肉萎缩。”

“显然，由肌肉自身产生这些氨基酸是很重要的，否则氨基酸可能无法到达需要它们的地方，”这位MDC（分子医学中心）的科学家推测。他说，一个治疗起点可能是尝试通过在较长的静止休息期间使用合适的药物激活相应的代谢途径，诱导人体肌肉自身产生非必需氨基酸(NEAAs)。

来自卧床病人的组织样本

为了找出哪些信号通路需要在肌肉中被激活，Gotthardt和他的团队比较了灰熊、人类和老鼠的基因活动。所需的数据来自老年人或卧床不起的病人，以及患有肌肉萎缩的老鼠——例如，由于打了石膏后活动减少造成的后果。Gotthardt解释说:“我们想找出冬眠动物和不冬眠动物的基因调控差异。”

然而，科学家们发现了一系列这样的基因。为了缩小可能成为肌肉萎缩治疗起点的候选对象，研究小组随后对线虫进行了实验。Gotthardt解释说:“在蠕虫体内，单个基因可以相对容易地失活，人们可以很快看到单个基因对肌肉生长的影响。”

参与决定昼夜节律的基因

在这些实验的帮助下，他的团队现在已经发现了一些基因，他们希望在未来的小鼠实验中进一步研究这些基因的影响。这些基因包括与葡萄糖和氨基酸代谢有关的Pdk4和Serpinf1，以及参与决定昼夜节律的Rora基因。Gotthardt说:“我们现在将研究这些基因失活的影响。”“毕竟，只有在副作用有限或根本没有副作用的情况下，它们才适合用作治疗靶点。”

相关研究论文：

D. A. Mugahid, T. G. Sengul, X. You, Y. Wang, L. Steil, N. Bergmann, M. H. Radke, A. Ofenbauer, M. Gesell-Salazar, A. Balogh, S. Kempa, B. Tursun, C. T. Robbins, U. Völker, W. Chen, L. Nelson, M. Gotthardt.　 Proteomic and Transcriptomic Changes in Hibernating Grizzly Bears Reveal Metabolic and Signaling Pathways that Protect against Muscle Atrophy. Scientific Reports, 2019; 9 (1) DOI: 10.1038/s41598-019-56007-8