狂犬病治疗首次重大突破：

两种人源单抗结合治疗方案动物实验成功（1）

　　狂犬病只能预防不能治疗!人类至今尚未实现狂犬病治疗成功率零的突破!

　　历来曾经被全球媒体作为头条新闻报导过的狂犬病治疗成功的案例，最终都被证明无法推广，所谓的成功其实不过是蝙蝠传播的狂犬病自身存在极个别自愈病例，所采用的治疗措施实际上都无效甚至有害。而所有经狗传播的狂犬病如预先从未接种过疫苗，则从无发病后救治成功的病例。

　　全球首支狂犬病疫苗是由法国科学家巴斯德于130多年前所发明。由他开创的法国巴斯德研究所在全球的狂犬病研究领域一直处于领先地位，是WHO狂犬病参考研究合作中心之一。近期，该研究所在狂犬病治疗方面又首次取得重大突破：以他们研制的两种人源单克隆抗体为基础的结合治疗方案在小鼠和仓鼠中都取得成功！用这两种单克隆抗体配制的鸡尾酒为开发一种有效治疗狂犬病毒脑感染、提高生存率和逆转神经症状提供了前所未有的可能性。

　　相关论文于今年9月18日发表在专业杂志《EMBO（欧洲分子生物学组织） Molecular Medicine（分子医学）》上，论文题目是 〈A combination of two human monoclonal antibodies cures symptomatic rabies（两种人类单克隆抗体的结合治疗症状性狂犬病）〉（见参考文献）。

　　现对该论文的主要内容分３部分进行介绍，今天发布的是第一部分。

摘要　　

狂犬病是一种被忽视的疾病，由嗜神经丽沙病毒引起，主要通过受感染的狗的抓咬传播给人类。狂犬病可以通过疫苗或适当的暴露后预防措施(PEP)加以预防，但每年全球仍有大约6万人死于狂犬病。狂犬病在出现临床症状后无法治愈，即使采用先进的支持性护理，病死率也接近100%。在这里，我们报道了针对病毒包膜糖蛋白的具有有效中和作用的两种人类单克隆抗体的结合治疗了有症状的狂犬病小鼠。为确保治疗效果，需要同时对周围和中枢神经系统进行抗体处置，对后者是通过脑室内灌注（intracerebroventricular infusion）实现的。经过这种治疗，恢复的小鼠临床表现良好，病毒载量完全检测不到，脑炎症状况几乎完全恢复正常。我们的发现提供了前所未有的概念性证据，可能以抗体为基础治疗已有症状的狂犬病。

前言

　　130多年前，路易·巴斯德（Louis Pasteur）研制出了针对这种感染的第一种疫苗 (Bourhy et al, 2010)。如今，通过适当的暴露后预防措施(PEP)，狂犬病是完全可以预防的。据估计，每年有1,500－2,900万暴露于狂犬病的患者接受PEP(WHO，2018年)。然而，在出现与病毒在中枢神经系统(CNS)中存在相关的临床症状后，即使有先进的支持性护理，在感染的患者中狂犬病仍几乎100%致命 (Dacheux et al, 2011; Jackson, 2018; Ugolini & Hemachudha, 2018; WHO, 2018)。估计每年约有6万人死于狂犬病，主要在亚洲和非洲，其中50%是15岁以下儿童 (Hampson et al, 2015; WHO, 2018; Cantaert et al, 2019)。

　　人们曾多次尝试治疗已出现症状的狂犬病 (Dacheux et al, 2011; Smith et al, 2019)。2004年，一名来自美国威斯康星州的感染者通过一种被称为密尔沃基方案（Milwaukee protocol ）的治疗方法存活了下来(Willoughby et al, 2005)。从那时起，对该方案进行了修改，形成了目前的版本，包括治疗性昏迷、氯胺酮输注、金刚烷胺和脑血管痉挛的处置(Zeiler & Jackson, 2016)。然而，它的有效性是值得怀疑的，因为随后至少报告了31个记录在案的失败病例(Zeiler & Jackson, 2016; Jackson, 2018)。

　　为寻求一种新型治疗的可能性,我们之前曾报道已开发了两种人类单克隆抗体(mAbs) RVC20和 RVC58,能够与RABV糖蛋白上的两个不同的抗原位点(位点Ｉ和III)相结合,从而能强有力地中和RABV所有世系的分离物和遗传谱系Ｉ中所有非RABV的分离物,在早期进行PEP时使用可提供保护作用，在仓鼠中也可得到同样的结果 (De Benedictis　et al, 2016; Hellert et al, 2020)。

　　在这里，我们展示联合使用RVC20和RVC58单克隆抗体可以有效治疗已经有症状的小鼠(后期感染)，给药方法是通过脑室内灌注（intracerebroventricular infusion）直接导入中枢神经系统和同时在外周的感染部位进行注射。经这样治疗后,小鼠在感染后仍成活，显示出良好的临床状态,病毒载量完全归零,大脑的炎症指标与未受感染的动物接近。总之，我们的发现提供了概念性的证据，即人类单克隆抗体的定向接种可能以前所未有的广度和效力，开发成一种低风险的产品用于治疗狂犬病。

　　（未完待续）

参考文献：

Guilherme Dias de Melo et al., A combination of two human monoclonal antibodies cures symptomatic rabies, EMBO Molecular Medicine, e12628 | 18 September 2020.　https://doi.org/10.15252/emmm.202012628