纸上谈兵—新冠肺炎发生与治疗

1.   病毒分类

病毒如果按照体内核酸来分的话有三种：DNA病毒、RNA病毒和逆转录病毒（也可归入RNA病毒）。DNA病毒大多为双链，而RNA病毒大多为单链。常见的RNA病毒有：艾滋病病毒HIV（逆转录病毒），丙型肝炎病毒，乙型脑炎病毒，全部流感病毒，脊髓灰质炎病毒，登革热病毒，轮状病毒，SARS 病毒，MERS病毒，埃博拉病毒（Ebola），马尔堡病毒，一小部分噬菌体（大部分噬菌体都是DNA病毒），新型冠状病毒（2019-nCoV)。

冠状病毒在电子显微镜下可见如日冕般外围的冠状，因此被称为冠状病毒。冠状病毒有两个特点：1）变异的概率高，它属于单链 RNA 病毒，没有基因修复功能，复制错了就只能错了，因此容易发生变异，改变传染范围；2）感染的动物种类广，除了人类外，不同种类的冠状病毒还可以感染猪、牛、猫、狗、骆驼、蝙蝠、老鼠等哺乳动物，以及鸡、鸽子等多种鸟类，为冠状病毒的进化和传播提供了有利条件。目前共7种可以感染人的冠状病毒，HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引发重症急性呼吸综合征）和MERS-CoV（引发中东呼吸综合征）、2019新型冠状病毒（2019-nCoV）。前4 种比较常见，但致病性较低，症状较轻。

2.   新冠肺炎发病过程

新冠病毒2019-nCoV与SARS病毒（SARS-CoV）同属冠状病毒，且使用相同的受体进入细胞，即病毒表面棘突的S蛋白（Spike protein）与粘膜或上皮细胞表面的血管紧张素转换酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）特异性识别结合，促使病毒进入宿主细胞，利用宿主形成新的病毒颗粒，经胞吐作用释放，进一步感染新的细胞。病毒的快速复制和肺泡细胞的裂解产生大量细胞因子（如白介素、肿瘤坏死因子），细胞因子激活招募大量免疫细胞包括单核细胞、巨噬细胞和中性细胞。这些免疫细胞分泌更多细胞因子，激活和招募更多的免疫细胞，形成了一个正反馈循环，突破某个阈值而失控过度放大，最终形成细胞因子风暴。免疫系统在杀死病毒的同时，也会杀死大量肺的正常细胞，严重破坏肺的换气功能，在肺部CT上表现为大片白色，即“白肺”，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。另外需要注意的是，新冠病毒/SARS病毒侵入细胞后还会显著下调ACE2表达。总的来说，新型冠状病毒肺炎病人死亡的两个主要原因：1）ACE2下调触发的心肺等器官衰竭；2）还有肺部炎症引发细胞因子风暴触发的急性呼吸窘迫综合症ARDS。

3.   血管紧张素转换酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）

ACE2是新冠病毒作用靶点，先科普一下ACE2，便于理解新冠病毒致病机理以及药物治疗原理。

肾素-血管紧张素系统（RAS）

RAS由一系列肽类激素及相应酶组成的重要的体液调节系统。主要功能是调节人体血压、电解质的平衡，维持人体内环境的相对稳定。RAS异常激活导致高血压、心肌梗死和心力衰竭。RAS包括血管紧张素（Angiotensin, Ang ），血管紧张素转换酶（Angiotensin converting enzyme, ACE）等。

血管紧张素属于肽类物质，可分为血管紧张素Ⅰ-Ⅶ。肝生成的血管紧张素原水解为血管紧张素Ⅰ（10肽），它随血液流经肺循环时，被血管紧张素转换酶ACE水解为8肽的血管紧张素Ⅱ，部分血管紧张素Ⅱ可被部分水解为血管紧张素Ⅲ（7肽）。血管紧张素Ⅰ能刺激肾上腺髓质分泌肾上腺素，它直接收缩血管的作用不明显。血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ1型受体结合引起相应的生理效应，包括使全身微动脉、静脉收缩，血压升高，回心血量增多。血管紧张素Ⅱ1型受体分为血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡ 1 receptor，ATIR）和血管紧张素Ⅱ2型受体（angiotensin Ⅱ 2 receptor，AT2R）属于特异性G蛋白偶联受体。血管紧张素Ⅱ的主要作用是通过1型受体(AT1R)，导致血管收缩，促进细胞生长和增殖。2型受体(AT2R)能够拮抗AT1R受体的效应，如抑制细胞生长、调节细胞程序化凋亡过程，并能产生一氧化氮，使血管舒张。血管紧张素转化酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）是2000年发现的血管紧张素转化酶ACE的同源物，能降解血管紧张素Ⅰ和Ⅱ，起到降低血压的作用。因此ACE和ACE2是RAS系统的正负调节器，如抑制ACE活性或者提高ACE2活性可以降低血压，反之亦然。ACE因这功能而成为治疗高血压、心力衰竭、糖尿病等疾病的理想靶点。

顺带科普一下降压药物。

降压药物三大类：利尿类，阻滞类（如β受体拮抗剂，α受体拮抗剂），血管扩张剂。

血管扩张又可分两类，一是直接作用于血管平滑肌引起血管舒张（硝酸甘油、硝普钠），二是间接血管扩张剂。

间接血管扩张又分三类：1）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( Angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB;受体被拮抗后，血管紧张素Ⅱ无法与受体激活，则无法引起动脉静脉收缩，血压则降低) ；2）血管紧张素转换酶抑制剂( Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI；ACE酶活性被抑制，则无法催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ) ；3）钙离子通道拮抗剂( Calcium antagonist，CCB，如硝苯地平、尼卡地平，抑制钙储存部位的储钙能力，减少心肌及血管平滑肌细胞内钙离子，减弱心肌收缩力同时血管扩张导致血压降低)。

总的来说，不难看出ACE2是血压的负向调节物，若其活性降低，可导致血压升高，由此导致后续心肌梗死和肾功能衰竭等并发症。

高血压患者感染新冠病毒风险高，一个原因就是高血压病人机体为了自我救赎，努力降低血压，从而增加心肌血管壁的ACE2表达水平。而新冠病毒和SARS病毒恰哈利用ACE2受体进入细胞，所以此患病人群由于高水平的ACE2表达从而易感。冠心病患者同理。

4.   新冠肺炎与ACE2

新冠病毒和SARS病毒都是通过ACE2受体进入细胞，所以原则上来说，表达ACE2的组织都会被新冠病毒侵入，不表达ACE2的组织新冠病毒无法侵入。最新电镜成像工作发现新型冠状病毒结合ACE2的亲和力要远高于SARS病毒的亲和能力（>10-20倍）。新型冠状病毒对ACE2的高亲和力也进一步解释了该病毒能够快速人传人的原因。肺泡上皮细胞和小肠上皮细胞的ACE2蛋白表达水平很高，这就能解释为什么新冠病毒是下呼吸道疾病，有些病人出现腹泻的症状。鼻腔和口腔黏膜也有ACE2受体的表达，说明戴口罩非常必要。眼睛里只有房水中表达ACE2，这意味着新冠病毒通过眼球表面侵染人体的可能性非常低，但由于还有上眼皮和下眼皮的黏膜，所以勤洗手和不用手揉眼睛还是非常重要的新冠病毒预防环节。皮肤细胞是没有ACE2受体。

很多人都知道ACE2是新冠病毒进入细胞的领路人，介导新冠病毒进入人体细胞。但是还需知道另外三个事实：1）新冠病毒/SARS病毒侵入人体细胞后会显著下调ACE2表达；2）ACE2被证明是保护急性肺损伤的关键分子，ACE2的活性下降可能是造成急性呼吸窘迫综合症ARDS病人死亡的原因；3）ACE2也发现是保护心脏的一个关键分子（如发现心肌梗塞增加大鼠和人心脏的ACE2表达，一种自救的机制），ACE2的活性下降可导致心肌损伤。所以不难看出新冠病毒可通过下调ACE2表达导致成心肺损伤。ACE2下调还会导致RAS系统失调，血压升高，导致心肺等多器官衰竭。

5.   新冠肺炎的治疗

根据新冠肺炎发生过程，治疗手段按照病程发展而不同。

1.    早期防御，如每天注射干扰素，增强免疫力，把入侵的病毒扼杀在萌芽状态。只有感染病毒到一定数量才会发病，这个数量跟免疫力也有关系，相对的。正常情况不会大剂量感染病毒，所以适当提高免疫力，可以把原本可以致病的病毒直接扼杀。

2.    病程开始，靶向ACE2药物，如抑制ACE2药物和糖基化修饰ACE2，这样都可以阻止病毒结合ACE2进入细胞。

3.    病程中期，病毒进入细胞后，可以使用靶向病毒复制过程药物，如蛋白酶抑制剂克力芝，RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦Remdesivir。

4.    病程晚期，病毒已经大量复制，病毒会大量下调ACE2，造成心肺等器官衰竭，还会诱发免疫风暴，导致急性呼吸窘迫综合症。再使用Remdesivir、克力芝抑制病毒复制已经没有意义，必须使用免疫药物进行控制，减轻免疫风暴的影响，如大剂量维生素C，IL-6受体的单抗类药物托珠单抗。

5.1 靶向ACE2治疗

新冠病毒是依靠ACE2进入细胞，所以最简单直接方法就是使用ACE2的抑制剂。但由于ACE2同时是急性肺损伤保护分子，ACE2抑制剂会造成ACE2活性下降，加速肺损伤加。而且新冠病毒侵入人体多器官之后，通过下调ACE2的表达，导致RAS系统失调，血压升高，启动人体多器官的自我损伤模式。因此，ACE2是一把双刃剑，既是新冠病毒的引路人角色（新冠病毒靠ACE2进入细胞，然后又下调ACE2，忘恩负义），又是肺部结构的保护者，处理起来非常麻烦。因此逻辑上不能只使用ACE2的抑制剂来治病，必须辅助其他药物缓解ACE2降低导致的肺损伤。

前面说过ACE和ACE2是一对正负调节系统维护RAS稳定的，那既然ACE2活性被降低（如使用ACE2抑制剂或者被病毒下调了），那我们降低正向调节机制ACE来拮抗。

方法1：若使用ACE2抑制剂，可辅助ACE通路的血管紧张素Ⅱ1型受体抑制剂氯沙坦losartan下调ACE正向效应。这个方法要求早期使用，通过使用ACE抑制剂及时阻止病毒通过ACE2进入细胞，但是病程无法实时观察，实际意义有限。此外病程后期ACE2已经被病毒下调很多了，再抑制ACE2本身没有意义了。

方法2：反向思维，由于ACE2是心肺保护分子，那使用ACE2激动剂（如小分子药物Diminazene aceturate，DIZE）可以缓解甚至逆转患者的肺损伤，不过这个同是又会增加新冠病毒的感染机率，需慎重考虑。

方法3：既然ACE2被病毒下调了，直接抑制ACE即可。ACE通路抑制剂如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB，钙离子通道拮抗剂CBB，这些药可以降血压来缓解中晚期患者的多器官衰竭。因此使用ACE抑制剂对于感染新冠病毒的高血压患者、心血管病患者极为重要。

考虑到新冠病毒可下调ACE2蛋白水平造成心肺损伤的分子机制，应首先考虑使用ACE抑制剂（ARB，CBB）来逆转或者补偿这个过程，而不是直接只用ACE2抑制剂。

5.2 靶向刺突糖蛋白

本质就是抗体，抗体结合病毒棘突的S蛋白，使得新冠病毒无法识别ACE2，从而不能进入细胞。目前SARS病毒的S蛋白受体结构域抗体对于新型冠状病毒并没有明显的结合。SARS的S单蛋白受体结构域的单克隆抗体对于新型冠状病毒不具有交叉反应。因此相关疫苗抗体还在研发，不过可能等不及了。简单方法就是使用恢复病人的血清治疗机理就是血清里面还有抗体，但是大批量使用可能不现实。

下面分别介绍目前推荐的各类药，辩证思考一下疗效。不过药的疗效一定要看浓度，有句话“离开剂量谈毒性都是耍流氓”，同样“离开剂量谈疗效也是耍流氓”。而且这个剂量是在体使用剂量，不是体外细胞实验剂量。任何药都是有毒性的，若剂量够大在体外可以很容易把病毒杀死了，体外实验不代表人体试验有效。不夸张的说99%以上的在细胞上有用的药，在临床上是失败的。半数有效浓度（EC₅₀）是药物安全性指标，EC₅₀越低，说明药物的活性越高。若是几十个微摩尔量级的细胞作用剂量可能不太适合临床，体内很难达到这个浓度。

5.3中药

5.3.1甘草酸

甘草是从古代至今应用很广的中药，主要成份是甘草酸和甘草次酸。甘草酸是较广泛应用于缓解肝脏炎症的药物。目前，武汉大学药学院丁虹教授推荐“甘草酸二铵+曲克芦丁+VC”的治疗方案对抗免疫风暴，减低新冠病毒对肺、心肌的损伤。知乎博主“杀生丸”调研发现，2006年一篇综述文献说体外实验发现甘草酸是可以抑制SARS病毒，但EC₅₀高达365uM。他这个浓度应该也足以抑制新冠病毒，但365uM的甘草酸在杀死冠状病毒之前应该会先把病人毒死了，所以应该没有。从报道上，丁虹教授的疗法本质可能不是抑制病毒，更是只对付肺炎后期导致的免疫风暴，可能出发点不同。具体疗效，拭目以待。

5.3.2双黄连

双黄连主要成分有三种，金银花、黄芩、连翘，辅料是蔗糖。前阵子中科院上海药物研究所上海药物所、武汉病毒所联合发现实验室体外试验证明，双黄连有抑制新型冠状病毒作用，导致大家疯抢。体外有效意义有限，在体是否有效还得看临床。听说目前正在临床测试，具体效果，拭目以待。

5.4 靶向病毒复制组装释放

5.4.1奥司他韦Oseltamivir

它靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶，可抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。流感病毒是一种表面上长满小刺和小伞的球体，小刺上面有一种蛋白叫血凝素，小伞上面有一种蛋白叫神经氨酸酶。呼吸道上皮细胞通过细胞膜上的唾液酸抓住血凝素，使其进入细胞内，然后再通过唾液酸把子代病毒封锁在细胞内，阻止其继续扩散。流感病毒为了逃出细胞，必须动用另一个蛋白即神经氨酸酶，用神经氨酸酶去除解唾液酸。因此，抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链。奥司他韦的主要作用就是废掉流感病毒的一只手神经氨酸酶，阻止流感病毒的扩散。新冠病毒根本就没有神经氨酸酶，这药不对症，估计效果有限。

5.4.2 阿比朵尔Arbidol

阿比朵尔是由前苏联药物化学研究中心研制开发，主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒。科学研究表明阿比朵儿在体外实验中可抑制多种病毒如寨卡病毒（十几个微摩尔浓度），埃博拉病毒（IC₅₀= 2.7uM）。李兰娟院士团队在体外细胞实验中显示阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。“知识分子”网站报道，按照10~30微摩尔浓度细胞作用剂量推算一个人可能需要上万片药才行，那样很可能副作用大于正作用。

美国加州Scirpps研究所的病毒结构生物学家、美国科学院院士Ian A.Wilson在2016年发表一篇PNAS文章阐述了阿比朵儿治疗流感的分子机制：阿比朵尔作用于流感病毒表面的HA蛋白（血凝素），阻止病毒和细胞融合。问题来了，新冠病毒根本就没有流感病毒的HA蛋白，其是通过Spike蛋白识别细胞膜ACE2和细胞膜发生融合的。所以从作用机制上阿比朵尔不对症。

目前临床使用发现阿比朵尔治疗新冠有一定效果，可能还有其他机制，需要探索和验证。

5.4.3克力芝（洛匹那韦利托那韦片）

克力芝是HIV病毒蛋白酶抑制剂，主要用于艾滋病治疗。HIV等逆转录病毒基因编码的前体蛋白需要在HIV蛋白酶（天冬氨酸蛋白酶）作用下裂解为功能性结构蛋白才能装配成完整病毒颗粒。抑制HIV蛋白酶的活性，子代病毒仍会产生，但是不成熟的，没有传染性的。很多文献表明克力芝对SARS，MERS两个冠状病毒有效，所以推测它对新冠同样有效，尽量早期使用。

5.4.4瑞德西韦Remdesivir

瑞德西韦是核苷类似物，属于RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂。RNA聚合酶催化RNA的合成，该药物可通过抑制病毒核酸的合成，而2019-nCoV正是一种RNA病毒，推测对新冠有效，建议早期使用，及时阻止病毒大量产生。其是在研药物，尚未在任何国家获得批准上市，最早是为了治疗埃博拉。

5.5靶向免疫风暴

新冠肺炎可怕之处在于后期免疫过激反应，产生细胞因子风暴，严重损伤肺功能，导致患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。因此靶向免疫过激反应也是重要治疗方案，尤其对于后期病人来说。

5.5.1氯喹Chloroquine

上世纪40年代用来治疗疟疾，后来发现该药具有免疫抑制作用和抗炎作用，治疗风湿关节炎有一定效果。因此推测氯喹第一治疗机理是可缓解新冠病毒病人体内的自身过度免疫反应。

知乎博主“杀伤丸”指出柳叶刀传染病学杂志曾经发表了一篇使用氯喹作为抗病毒药物的评论文章，文章提到氯喹和羟氯喹都已经进入抗病毒的临床实验，氯喹和羟氯喹的抗病毒效果看来跟剂量有关。文章里面讨论到氯喹到底是怎样抗病毒的。病毒进入人体细胞都需要通过特定的受体蛋白，而这受体蛋白是需要经过人体细胞的糖基化修饰的，氯喹的分子正好可以进入人体细胞内一个糖基化修饰酶的催化位点，抑制这个酶的功能。如果ACE2的糖基化修饰出现异常，将会影响病毒Spike蛋白和ACE2蛋白的结合，从而阻断病毒进入人体细胞。实验证明10uM的氯喹可以显著改变ACE2蛋白的糖基化修饰，而1uM的氯喹不可以。这就提示了为什么低剂量的氯喹/羟氯喹抗病毒无效，而高剂量的氯喹/羟氯喹抗病毒有效的原因，因为只有高剂量的氯喹/羟氯喹才能改变ACE2蛋白的糖基化修饰，阻断病毒进入人体细胞。所以影响ACE2糖基化修饰是氯喹治疗新冠可能的第二个机理。这个对剂量要求较高，具体治疗还需要经过临床实验的验证。

“杀伤丸”综合文献还提出氯喹/羟氯喹可通过改变细胞膜表面的pH值而抑制病毒和细胞膜发生融合，抑制细胞的胞吞作用形成内吞体，还有抑制细胞内的一系列膜融合过程来抑制病毒在细胞内的成熟过程和释放。提出氯喹第三个治疗机理是直接抗病毒融合释放。这个剂量要求不高，可能是氯喹最主要治疗机理。

5.5.2 大剂量维生素C

   维生素C又称抗坏血酸，具有很强的还原性，人体必须的维生素。免疫风暴过程中，免疫细胞产生大量氧自由基杀伤病毒，但同时也杀伤同伙。此时大剂量使用维生素C可以中和氧自由基化学损伤。新闻报道显示西安交大二附使用6g/d和12g/d剂量治疗新冠病毒导致的肺部急性损伤取得不错效果。成人最大剂量可达1.5g/Kg。本人在感冒前期，如喉咙发涩时，会大剂量服用维生素C（3g/d），睡一觉，第二天症状全无，效果非常不错。

5.4.3 细胞因子拮抗

新冠肺炎进展到了免疫风暴进而导致ARDS，都是属于抢救性治疗了。此时阿比朵儿，甚至克力芝、瑞德西韦都没有什么效果。细胞因子中的两个重要的介导因素就是白介素6和肿瘤坏死因子，可通过抑制白介素6和肿瘤坏死因子来逆转ARDS的进程。知乎博主“杀伤丸”建议白介素6受体抗体“妥珠单抗”和肿瘤坏死因子抗体“阿达木单抗”可拮抗免疫风暴。最近新闻报道显示中国科大魏海明教授团队与徐晓玲主任医师团队合作，提出“妥珠单抗+常规治疗”的新治疗方案以阻断新冠肺炎炎症风暴。第一阶段取得了不错的疗效。

6.   总结

综上来看一线药物应该是瑞德西韦，二线药物克力芝和氯喹/羟氯喹。此外，羟氯喹对比克力芝和瑞德西韦的优点是不仅抑制新冠病毒侵入人体细胞，还能作为免疫抑制剂缓解病毒在病人体内引发的免疫风暴。其他辅助药物如ACE抑制剂（ARB，CBB）也可配合使用。

不难发现不同药物在不同病程有不同的效果，但现实中一个很大的问题病程无法实时监测，尤其是早期症状没有特异性，往往病程后期才会被有效观察到，比如器官衰竭，呼吸窘迫，ct发现白肺。如果把病人的病情进程分成三个时期如早期，中期和晚期，实际操作大概思路可以是早期时候病人若只是咳嗽没有严重症状，就以抗病毒增殖为目标，比如使用蛋白酶抑制剂克力芝，RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦。中期就是肺部开始出现不可逆的损伤，但是还不是非常严重，瑞德西韦使用，可考虑进行免疫抑制治疗。晚期发生免疫风暴、器官衰竭，必须使用免疫抑制疗法了，甚至使用心肺辅助系统ECMO。

注：笔者，潘雷霆，南开大学教师，生物物理背景，无医学背景，本文如有不当或错误之处请大家指正。本文撰写参考了知乎博主“杀生丸”很多文章，具体资料可去知乎查询。