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抗癌三兄弟 精选

已有 10441 次阅读 2011-4-7 10:34 |个人分类:憨人的科学|系统分类:科普集锦| 基因, 抗癌, p53, 抑癌基因, 基因家族

                     抗癌家族三兄弟(一)

 

                         李福洋

 

俗话说,“打虎亲兄弟,上阵父子兵”,意思是指那种同心同德、全力以赴的合作最有战斗力。例如,大家熟知的桃园结义的“刘关张”三兄弟,在群雄逐鹿的动荡时代纵横驰骋,问鼎天下;还有南宋民族英雄“岳家军”,父子三人驰骋在抗金的疆场上,所向披靡。人体和肿瘤的斗争虽然悄无声息,却也同样是艰苦卓绝。近四十年来的生物医学研究在不断揪出一个又一个罪魁祸首(癌基因)的同时,也发现了很多兢兢业业的“抗癌英雄”(抑癌基因)。这里给大家介绍抗癌基因家族的三兄弟:p53, p63和p73

 

大家可能会觉得好奇:这三兄弟怎么都没有像样的名字?莫不是以各自的“体重”(分子量)来称呼? 就像鲁迅小说中的“九斤老太”?你猜对了。p是泛指蛋白(protein),后面的数字就是蛋白分子量,例如p53,就是说它的分子量是53千道尔顿(分子量单位)。

 

这三个兄弟究竟是怎么回事,它们是“刘关张”式的结义兄弟,还是遗传家族式的兄弟?既然是兄弟,就有可能存在长幼之分,那么这三个兄弟中,谁是老大呢?

 

按照“进化年龄”的大小排,那p63当属老大,p73为老二,p53就是老三了。不过,要是论起名气,这排行和体型最小的p53却是肿瘤研究领域当之无愧的大明星,无人不知,谁人不晓?你可能又会问了:这进化年龄是怎么回事?这里先按下不表,后面再作交代。

 

1.最早出道的“明星小弟”

 

故事要先从p53开始说起。这个p53, 别看它小(进化年龄和体重),但是出道最早,如果按照重要性和广泛性排名,无论是在这三个兄弟内,还是在众多抑癌基因的“英雄榜”中,p53都当之无愧地要坐头把交椅。

 

p53基因于1979年被几家国际知名的癌症研究研究机构独立发现,他们分别是:英国的帝国癌症研究基金会,美国的普林斯顿大学癌症研究所,和美国斯隆凯特癌症研究所的纪念医院。1982年苏联科学院Peter Chumakov率先克隆了小鼠p53编码序列片段,次年以色列魏茨曼科学研究所的科学家Moshe OrenDavid Givol合作也独立克隆出完整的小鼠p53基因编码序列。这在PCR技术没有出现的年代(PCR技术到了1987年才出现),克隆一个基因是多么了不起的工作呀,就像没有起重机人们始搭建了金字塔,另外,我们也可以洞见前苏联生物学研究水平还是蛮高的(后来似乎衰落了)。

 

(这个基因的表现有点特殊,他的大小从理论上推算,只有43千道尔顿,可是在分离蛋白的胶(SDS-PAGE)上却表现为53千道尔顿,后来才清楚,原来它含有太多的脯氨酸,而脯氨酸是结构比较大,柔韧度较差的氨基酸(俗话说叫“拧”),有它的地方会让蛋白多肽链出现180度“打弯”,所以这种氨基酸出现得多了会让蛋白的结构更有“棱角”)

 

尽管克隆出了p53基因,但这时候的p53还只是被为是肿瘤的抗原,至于是什么功能,人们一无所知,还曾经一度被冤枉为“作奸犯科”的癌基因,后来才知道,那是从肿瘤中克隆出来的突变p53,而不是正常的p53。突破性的工作来自一个临床儿科医生出身的Bert Vogelstein,(这可是个学术上的超级大牛。癌基因已经发过诺奖了,如果抑癌基因能拿诺奖,那当属他和MITRobert Weinberg。关于Vogelstein,确实有些有趣的故事,我还跟他打过一点小“交道”,以后有机会再吹嘘 J)。他首次以无可辩驳的证据证实p53就是抑癌基因。p53从此步入肿瘤研究的舞台中央,成为主角,一直到现在。

 

p53确实太重要了,怎么理解这个重要性呢?这么说吧,几乎绝大部分肿瘤的发生都有p53的影子:各类肿瘤平均下来约50%存在p53突变,剩下的50%肿瘤中还有一半存在p53功能的异常,如p53基因被DNA甲基化沉默了;随着研究的深入,还会有其他形式的异常,例如在肿瘤中p53被异常泛素化导致蛋白被快速降解,等等。可以这么认为:p53是正常细胞发生恶性转化成为肿瘤所必须要跨过的一道障碍。

 

p53为什么会这么重要呢?这要和它的功能角色有关。

大家对p53主要印象认识是:它是决定细胞生死的“判官”。被p53批准的死亡被称为“程序化死亡”(在发育过程中)或“凋亡”;前者一般是由于细胞完成了历史使命而不再需要了,通过主动“自绝”让道,似有“激流勇退”的荣耀;后者则属于衰老或出现无法纠正的错误,需要像秋天的树叶一样“凋落”,显得颇有些凄凉。

 

其实,p53并非如此“铁面无情”的死亡判官,它的真实角色应该是“基因组的卫士”。大家可能不知道,我们的基因组时时刻刻都要经受各种各样的损伤,有外来的,如自然的射线、阳光中的紫外线,化学毒性(药物,化学污染,吸烟等),有来自自身的代谢产物,如氧化呼吸产生的自由基;另外还有基因组复制过程中不可避免产生的错误。对于这些不同类型的损伤,有些可以直接修复,有些则需要细胞整体的配合,p53的作用就是迅速作出判断,并负责全面协调,比如,p53传达命令设置多道岗哨(被称为细胞周期检查点,cell cycle check point, 细胞如果即将进入DNA复制也必须停顿下来,并动员相关的成员参与基因组“抢修,只有损伤修好了才能再去复制,否则模子是坏的,怎么能加工出什么合格产品?如果损伤太多,甚至有些损伤无法修复,也要p53作出“判断,是继续抢救,还是放弃治疗、启动死亡程序。09年一项研究发现,p53的一个酪氨酸磷酸化修饰状态反映p53对修复状态和细胞命运走向的“判断

 

对于一个单细胞生物,存活是第一位重要的原则,为了存活,或更有优势地存活,它可以不惜任何形式的变化;然而,对于多细胞生物个体,它的基因组信息的完整性和准确性却是第一重要的。虽然从进化角度(和时间尺度)看,突变是进化的动力,但是对于一个个体,突变却往往是有害的,这就需要一个有效地维护和监督机制。细胞一旦失去了有效的维护和监督机制,突变就会呈泛滥趋势,结果就是灾难性的。这个机制也同样适用于人类社会,相信大家都有更深的体会。

(未完,待续)



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