杨守京 空军军医大学（第四军医大学）西京医院病理科, 西安 710032

前言：Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester Disease, ECD)是一种罕见的非郎格汉细胞组织细胞增生性疾病。若临床及病理医生认识不足，往往易导致误诊误治。本文结合目前国内外对于该病的诊治和研究最新进展，归纳总结，旨在提高对ECD的认识。

Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester Disease, ECD)，又称脂质肉芽肿病或脂质肉芽肿瘤样增生症，是一种罕见的系统性非郎格汉细胞组织细胞增生性疾病，1930 年首次由 Jakob Erdheim和William Chester首次以“类脂质肉芽肿病”报道 [1]，1972年，Herry Jaffe再次报道该病时，将其命名为“Erdheim-Chester病”。该病主要以大量CD68(+) CD1a(-)  富含脂质的泡沫样组织细胞以黄色肉芽肿性增生浸润，伴有不同程度的纤维化和淋巴细胞浸润为特征，侵犯骨骼及多种器官。由于其形态学和免疫染色特点与幼年性黄色肉芽肿 (Juvenile xanthogranuloma, JXG) 相同，国际组织细胞协会将其纳入JXG疾病家族，近来研究认为ECD是不以皮肤侵犯为主的JXG特殊类型。在2017年WHO分类中，将其单独列为一种疾病类型[2]。ECD发病率极低，至今全世界报道约1000例，国内也有少数报道，属于罕见病。2018年5月11日，ECD被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

一、ECD的病因与发病机制

ECD中增生的非朗格汉斯细胞组织细胞可能来源于CD34+的骨髓前体细胞。目前，间质树突状细胞是假定起源细胞，但仍存在争论[2]。迄今为止，ECD的病因及发病机制尚不明了，可能与基因突变、免疫失调和炎症有关。研究表明，相当一部分ECD和朗格汉斯细胞增生症 (Langerhans cell histiocytosis, LCH)患者存在BRAF基因突变，ECD与LCH可同时发生，提示两者关系密切或这些组织细胞之间存在相互转化。成人LCH和ECD患者骨髓祖细胞、单核细胞和髓系DC含有BRAFV600E等位基因[3]。关于ECD是一种单克隆的肿瘤性疾病，还是多克隆的炎症反应性疾病这一问题仍然存在争议。ECD患者BRAF V600E突变表明该病是克隆性疾病，提示在ECD发病机制中决定性作用。这些突变的发现将导致组织细胞疾病LCH和ECD的新分类，如被归类为炎症性髓样肿瘤[4]。

自Blombery等首先证明ECD患者存在BRAF突变以来[5], 至今发现，有50% to 75% 的ECD患者存在该突变[6] [7] [8] [9]，中国ECD患者中突变率为68.8%[10]。B-Raf是一个丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，参与Ras-Raf-Mek-Erk细胞分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)转导通路。该信号通路通过细胞外生长因子结合到细胞膜酪氨酸激酶受体被激活，并调节细胞增殖和生存。BRAF V600E突变导致B-Raf的第600位谷氨酸替换为缬氨酸，导致丝氨酸/苏氨酸激酶构象改变，激活Ras-Raf-Mek-Erk途径，进而促进了细胞的增殖[9]。使用BRAF抑制剂维罗非尼在该病中应用取得的积极疗效，也表明BRAF基因突变在疾病发生发展中具有重要作用。

一些ECD病例, 无BRAF V600E突变，但有MAPK和AKT通路的其他经常性体细胞突变，包括RAS和PIK3CA突变[9] [11]。表明,MAPK及AKT信号通路中的NRAS及PIK3CA突变也参与了ECD的发病过程, 进一步提示Ras-Raf-MeK-ErK通路在ECD发病中的重要作用。研究发现，约有 11 % ECD患者有 PIK3CA突变导致 mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白) (PI3K/AKT/mTOR)通路的激活[9]。mTOR通路由mTORC1和mTORC2两种不同的复合物参与。mTORC1对雷帕霉素很敏感，p70S6K的磷酸化增加说明 ECD中有mTORC1的参与。mTOR通过整合细胞内外的信号调节细胞的增殖、分化、凋亡和一些代谢过程，如：蛋白质和脂质的合成也受mTOR的调控。此外，mTOR能够通过促进B细胞、T细胞及抗原递呈细胞的分化和激活影响免疫过程。在肿瘤和炎症反应中可以发现 mTOR的异常激活。研究发现，在ECD中，mTOR显著磷酸化，与之一致的是mTOR的下游p70S6K的磷酸化也显著增加。在CD68 阳性的泡沫样组织细胞中mTOR和p70S6K的磷酸化显著增加[12] [13]。

ECD发病过程中存在一个明显、独特的促炎细胞/趋化因子网络，负责募集和激活组织细胞，进入ECD病变。研究表明，ECD患者IFN-α、IL-1β、IL-7、IL-12、TNF-α、IL-6和单核细胞趋化蛋白1(MCP1/CCL2)水平增加。ECD病变的组织细胞向炎症表型偏移，局部出现类似于Th1的可溶性细胞因子网络，如IL-1，IL-6，CCL2，CCL5，CXCL8，TNF-α，干扰素(IFN)-γ[14] [15]，被称为“细胞因子风暴”。此外，细胞因子抑制剂，如IL-1受体拮抗剂anakinra, IL-6阻滞剂Tocilizumab，和TNF-α阻断药Infliximab治疗ECD患者取得了令人鼓舞的疗效，也证明细胞因子/趋化因子介导的组织细胞募集和激活的发病机制。

近来提出，由癌基因BRAF和RAS突变诱导的衰老(OIS) 可能作为ECD致病新的机制，与该病发生发展有关，这种机制本质上是疾病发展的原因[16] [17]。OIS是对抗以细胞周期阻滞和诱导促炎分子为特征的致癌事件的主要保护机制，作为致癌突变与观察到的炎症之间的可能联系，支持癌基因BRAFV600E突变在ECD发病机制中的核心作用。事实上，ECD在体内发生的变化涵盖了与OIS相关的分子事件，即细胞周期阻滞和强烈的局部炎症反应。因此，巨噬细胞对不同组织的浸润和ECD中观察到的炎性局部和全身效应可能代表OIS的不利之处[16] [17]。

二、ECD的临床表现

ECD发病年龄范围7-84岁，中老年人好发，中位年龄为53岁数，无明显性别差异。ECD可发生于任何部位，累及范围广泛, 病变程度可以是轻微的局部受累，也可以是多系统多器官累及，最常累及骨、中枢神经系统、下丘脑 - 垂体轴、眶后及眶周组织、心血管系统、肺、肾脏、腹膜后等。50%的患者有其他组织浸润。ECD临床表现多样，无特异性，与病变的部位和范围有关，可表现可从无症状的单一病变，到威胁生命的多系统损害。此外, ECD可能伴发一系列的全身症状，包括发热、衰弱、体重下降和盗汗等[18]。

1．骨：ECD骨累及是其主要特点，高达96%～100%，最常累及股骨远端、胫骨近端及远端，表现为双侧对称的骨干或干骺端骨硬化，但极少单累及骨，其中约50%出现骨痛症状，绝大多数骨受累的患者同时伴发骨外病灶。ECD患者骨质硬化双侧对称性分布在贯穿长骨的干骺端区域。86%的病例累及四肢长骨，最常受累的部位是股骨、胫骨和腓骨，少见于尺骨、桡骨和肱骨。骨痛常出现在膝和踝关节。除典型骨质硬化表现外，骨受累还可伴发骨骺部分硬化、骨膜炎和骨梗死。X线平片是检查ECD骨病变的主要手段，表现为特征性的四肢长骨对称性骨质硬化，偶有硬化和溶解病变混合存在，以下肢骨多见，但单纯溶骨性病变极其少见，可见骨髓质缺失，皮质不规则，骨膜增厚。CT、MRI和核素骨扫描对早期、隐匿的骨病灶更为灵敏。CT显示颅骨、脊柱、锁骨、肋骨等长骨之外的骨病变较平片更有优势。虽然以上骨受累的CT表现缺乏特异性，但当CT发现管状长骨、颅骨、胸骨、锁骨骨质硬化, 并伴发其他骨外病灶, 如脑膜占位性病变、胸主动脉"主动脉鞘"征象时, 高度提示ECD。核素骨扫描对早期骨病变灵敏度高，可见99mTc异常摄取，特征性表现为四肢长骨对称性高摄取骨显像剂99mTc-MDP，高度提示ECD [18]。MRI对ECD骨髓浸润灵敏性高，表现为正常髓腔内脂肪被异常增生组织所取代，呈不均一长T1、长T2信号，可见强化。除评价骨髓浸润程度和范围外，MRI还可清楚显示骨膜、软骨改变和骨梗死。

2．中枢神经系统 (CNS)及眶内间隙：ECD可累及下丘脑－垂体轴、脑实质、硬脑膜、脊髓、硬脊膜、眶内间隙等。CNS受累临床表现多样，病变的位置、大小和性质决定患者的临床表现，可有中枢性尿崩症、小脑性共济失调、全垂体机能减退、视神经水肿、突眼症等症状。CT和MRI是ECD累及CNS的主要检查方法。

下丘脑 - 垂体受累引起的尿崩症是 ECD 侵犯内分泌系统最常见的临床表现，89%的ECD患者存在尿崩症，78%的患者存在垂体前叶功能缺陷。半数ECD患者MRI检查可见下丘脑－垂体轴异常，常累及垂体柄和垂体后叶。垂体柄受累时表现为增粗或结节，呈明显均匀强化。Drier等报道下丘脑－垂体轴异常的ECD患者中，88%表现为垂体后叶的正常T1 WI高信号消失。

脑实质和硬脑膜也是ECD常累及部位。脑实质任何部位均可受累，最常累及幕下脑组织如小脑和脑干。小脑齿状核及邻近部位受累常表现为双侧对称性长T1、长T2信号，占位效应不明显，无明显强化。脑实质受累还可表现为结节或肿块，呈等T1、等或短T2信号，偶见长T2信号，呈明显均匀强化，周围无或伴轻中度水肿。脑膜病变常累及大脑镰、小脑幕及蝶鞍硬脑膜，表现为边界清晰的脑膜瘤样结节或肿块，也可表现为弥漫性硬脑膜增厚，T1、T2为等或低信号，呈明显均匀强化。其中19%的ECD患者可表现为脑实质和硬脑膜同时受累。有超过 25% 的病例可以单发或多发于硬脑膜，使硬脑膜局限性或弥漫性增厚。颅脑平扫 CT 检查可以发现脑实质病变呈低密度，硬膜病变多呈中度强化。CT对脑实质和硬脑膜ECD病变敏感性不及MRI，但可清晰显示颅骨骨质硬化。尽管CNS累及部位广泛，影像学表现缺乏特异性，但Drier等认为当颅内病变联合颅骨骨质硬化时可提示ECD。其通过对30例ECD患者的颅脑影像学研究发现，所有颅内病变均伴发颅骨骨质硬化或眶内球后占位。其中27%并发颅骨硬化和球后占位，23%并发颅骨硬化和硬脑膜病变，17%同时并发颅骨硬化、球后占位以及硬脑膜病变，10%同时并发颅骨硬化和垂体柄异常。

眶内间隙受累时可有突眼，眼周黄色瘤表现。MRI常表现为边缘清晰、包绕视神经的球后肿块或弥漫性球后脂肪浸润。

3．心血管系统：ECD累及心脏以心包、心肌受累为主，以心包侵犯较为常见。40%～45%患者心包受累，临床可表现为心包炎、心包填塞症状，CT表现为心包增厚和积液，增强扫描偶见强化。心肌侵犯时常见右心房受累，可表现为假瘤样肿块或弥漫性心肌肥厚，CT图像上病变密度类似心肌，MRI表现为T1、T2略低信号，增强扫描轻度均匀强化。右心房假瘤样肿块及弥漫性增厚可视为本病的特征性影像学表现。约20%的ECD患者存在心脏症状，心肌受累可引起瓣膜功能障碍和心电传导异常，极少数可以引起心衰，且与不良预后相关。

Haroche等研究发现，37例ECD中，75%的患者CT或MR发现心脏异常，49%累及右心，其中30%表现为右心房假瘤样肿块，19%冠状沟受累，14%心包增厚，24%心包积液。心包浸润是ECD最常见的心脏表现(约24%患者)。心肌受累的几率仅次于心包，主要表现为心肌肥厚，特别是右心房。不太常见的是，浸润影响心肌组织，尤其是右心房和瓣膜心内膜。ECD相关的ECG异常为PR段缩短，窦房阻滞，窦性心动过缓，二尖瓣型Q波异常，ST-T异常和轻度的ST升高。心血管系统受累的表现因病变位置和大小而不同。这些病变造成不同的临床表现：充血性心衰、心肌梗死、血栓栓塞、心脏重塑、瓣膜的功能障碍、缺血和外周水肿等。

约66%的ECD患者可见血管受累，主要侵犯主动脉及其分支，如左颈总动脉、腹腔干等。ECD累及静脉是很少见的。CT、MRI上可见血管被周围增生的软组织包绕，病变形态及累及范围多样，可对称或不对称，可闭合呈环形包绕或非环形，可包绕整大动脉或仅包绕某一段大动脉。Serratrice等将整段大动脉周围包绕称为"主动脉鞘征"，为ECD的特征性表现。Haroche等报道66%的主动脉受累的患者中23%可见"主动脉鞘"征。血管周围浸润不局限于主动脉，ECD的血管受累通常无临床症状，但可能导致严重的临床后果，特别是当发生动脉狭窄时，包括由于颈动脉受累导致的脑缺血，由于冠状动脉受累导致的心肌梗死，肾动脉受累常导致肾性高血压，肠系膜上动脉受累引起的肠系膜缺血。

4．肺及胸膜：ECD肺受累较为常见，常见症状为隐匿进展数月或数年的干咳和呼吸困难。约53%患者累及肺实质，表现为不同程度的肺间质纤维化，是间质性肺病的一个原因，41%患者累及胸膜。ECD患者肺功能检查通常显示轻度限制性通气功能障碍，伴一氧化碳扩散能力正常或下降。动脉血气值通常是正常的。然而，随着疾病进展可能出现缺氧、高或低碳酸血症。ECD肺病变主要沿淋巴系统浸润，伴纤维化和淋巴、浆细胞炎性浸润，故影像常表现为间质性肺病的特征。高分辨率CT可评估肺或胸膜受累。肺部广泛浸润和纤维化可能导致严重的心肺症状，甚至心肺衰竭。HRCT为最佳检查方法，表现为肺间质纤维化征象，如小叶间隔增厚、小叶中心型微结节和磨玻璃影等，肺实变少见。胸膜受累时可见胸膜增厚和胸腔积液。当胸部CT发现上述征象并发胸骨、肋骨骨质硬化时，对ECD诊断有较高的提示意义。

5．腹膜后：大多数ECD累及腹膜后腔时常无临床症状，有时可伴腹痛、排尿困难，严重者可出现肾积水、肾性高血压、尿路梗阻甚至肾衰。当病变侵犯肾周脂肪和肾周筋膜时，CT、MRI表现为双侧对称的肾周软组织密度影，边界不规则，类似毛发状，呈特征性的"毛发肾"征（hairy kidney），约68%的患者CT检查可见"毛发肾"征，高度提示ECD诊断。当肾周和近端输尿管同时受累时，对本病的诊断具有更大的提示意义。肾周浸润可能进展至肾窦及导致肾后梗阻。肾周浸润和纤维化可能导致双边输尿管的阻塞导致肾积水和肾功能的下降，纤维化最易累及中段和远段输尿管。除肾脏外，肾上腺也可受累，表现为双侧肾上腺对称性增粗伴周围脂肪浸润，少数可表现为软组织肿块，通常无临床症状。Haroche等报道中仅1例（1/7）肾上腺累及患者有临床症状，表现为肾上腺素分泌不足。

6. 其它部位：ECD还可以累及其它部位，如皮肤、肌肉、乳腺、肝脏、脾、骨骼肌，一般表现为受累部位软组织肿块，相应功能受损的症状。

常规X线平片、骨扫描、CT和MRI只能对某些特定部位进行评价，部分影像学征象较为独特[18]，如双侧对称的骨干或干骺端骨硬化, 四肢长骨对称性高摄取骨显像剂99mTc-MDP, "主动脉鞘征", 以及"毛发肾"征等。但进行整体性评估，难以满足临床全面把握病情的要求。全身PET能够同时评估ECD累及的病变部位最多。18F-FDG PET是近年来应用于临床的一种新型影像学检查方法，通过病变与正常组织糖代谢水平不同对病变进行检测，不但可以显示病变的数目、范围，还可反映病变活性。Arnaud等研究了PET在31例ECD患者中的应用价值，发现PET在不同部位（长骨、心脏、大血管、CNS、肺和胸膜、肾周间隙、副鼻窦、眶内间隙）初次诊断灵敏度相差迥异，最高为CNS（78.3%），最低为肾周间隙（4.3%），表明对ECD患者很多部位病变评估时，18F-FDG PET尚不能取代传统的影像学检查方法。

除PET外，全身MRI也可用于ECD的全身性评价，有研究证实其对心脏和CNS病变显示较好。但全身MRI需要高场强设备，检查耗时较长，且其在ECD诊断、病情评估和随访中的价值是否优于18F-FDG PET尚未证实。

实验室检查是非特异的，非诊断性的，可作为影像学和组织学的补充。目前对于ECD的诊断，需临床、影像和病理相结合。

三、ECD的病理诊断

ECD病变，在组织病理学上主要以富含脂质的泡沫样组织细胞以聚集成团、黄色肉芽肿性增生浸润和纤维化为特征，侵犯骨骼及多种器官。①组织病理：组织细胞有组织浸润，通常具有单个小核和泡沫状（黄色瘤样）细胞浆。也可存在具有嗜酸性细胞浆的其他组织细胞。经常能观察到一些具有细胞核中心呈环状排列的多核组织细胞（Touton细胞）。大多数情况下存在纤维母细胞增生和纤维化，并且有时很显著。还经常伴有反应性小淋巴细胞，浆细胞和嗜中性粒细胞浸润,很容易被误诊为反应过程。②免疫表型, ECD组织细胞表达巨噬细胞的共同标记物CD68, CD163, 和CD14。此外，该细胞还表达因子XIIla和Fascin，两者都是典型的间质树突细胞标记物。但ECD组织细胞缺乏S100，CD1a和langerin，它们都是LCH的标志物，是诊断ECD的必要条件[19]。然而，已报道有S100局部阳性的病例。特征性免疫表型由组织细胞病的黄色肉芽肿瘤家族的所有成员共享。多达20%的ECD患者也LCH病变，并且ECD和LCH的浸润可能存在于同一活组织检查中。具有BRAF突变的ECD病例可通过应用突变的BRAF蛋白的VE1单克隆抗体免疫组织化学检测。③超微结构：细胞浆内含有大量脂质空泡, 缺乏Birbeck颗粒。④基因检测，对于ECD患者进行BRAF V600E，RAS和PIK3CA基因突变检测有助于该病的诊断[19] [18]。

四、ECD的鉴别诊断

由于该疾发病率极低，临床表现的多样性和非特异性，以及组织学上与其他组织细胞损伤相似，极易误诊。ECD主要的鉴别诊断包括各种组织细胞病变，如LCH，原发性中枢神经系统肿瘤伴黄瘤样变（如脑膜瘤，上皮样神经鞘瘤，多形性黄色星形细胞瘤，血管母细胞瘤），肿瘤样病症（如炎性假瘤），胆固醇肉芽肿）和非肿瘤反应过程或与巨噬细胞数量增加相关的炎症，如感染和脱髓鞘疾病。LCH特征性免疫标志为CD68,CD1a, S-100, 和langerin阳性；电镜下可见特征性Birbeck颗粒，而ECD中，组织细胞是泡沫状的，与LCH的复杂组织细胞不同，嗜酸性粒细胞较少，Touton巨细胞通常在LCH中很少见。ECD没有LCH免疫组织化学上的CD1a阳性和在电镜上存在Birbeck颗粒的特征。炎性假瘤（浆细胞肉芽肿），目前称为炎性肌纤维母细胞瘤(InfIammatory Myofibroblastic Tumor，IMT), 多发生于肺和眼眶内，也可以作为基于脑膜的颅内空间占位病变。IMT具有SMA和ALK-1阳性的梭形肌纤维母细胞群，含丰富的淋巴组织细胞和浆细胞浸润，而在ECD病变中，SMA和ALK-1均阴性。ECD与胆固醇肉芽肿和黄色肉芽肿在组织学上非常相似，但ECD病变中没有胆固醇裂缝和含铁血黄素的巨噬细胞。各种原发性中枢神经肿瘤可以模拟黄色肉芽肿，并根据形态和免疫组织化学染色排除，如EMA（脑膜瘤阳性），GFAP（多形性黄色星形细胞瘤阳性），S100（上皮样神经鞘瘤中阳性）和CD34（血管母细胞瘤阳性）。至于非肿瘤反应过程，它们通常不作为占位性病变存在，并且具有可变的放射学和临床表现。

五、ECD的治疗

目前对于ECD的治疗尚存在争议。目前对于该病的治疗的方法主要包括糖皮质激素、环孢素、干扰素、化疗药物、手术切除、放疗等[15]。因为病例数少, 对于疗效的观察数据不完善。

1. 基于ECD免疫的治疗，包括IL-1受体拮抗剂anakinra、IL-6阻滞剂tocilizumab，和TNF-α阻断剂英夫利昔(Infliximab)。

1). 干扰素-α是目前ECD的一线治疗，大多数患者可达到疾病稳定。目前已证明，干扰素α 对部分患者具有疗效，可以延长患者的生存时间。干扰素-α的疗效与疾病受累的部位有关。对治疗有反应的部位依次是皮肤，其次是中枢神经系统，垂体，肺和心脏。Hervier等用大剂量的干扰素治疗27例ECD患者，46%的患者症状得到改善，21％的患者病情稳定，总有效率为67%，被证实能延长患者总生存期。因干扰素-α需长期应用，故治疗耐受性是长期维持治疗的关键所在，并且在治疗心脏及CNS 受累的ECD中效果较差。因此，希望找到一种可以替代干扰素α对ECD进行有效治疗的方法。在这种情况下，用抗-TNFα单克隆抗体英夫利昔单抗和甲氨蝶呤的联合治疗似乎是有效且耐受良好的。靶向治疗 IL-1受体拮抗剂(Anakinra)取得了令人鼓舞的成果。

2). 克拉屈滨 (Cladribine，2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA) 是一种用于干扰素治疗失败后活动性的伴有临床意义的贫血、中性粒细胞减少、血小板减少以及疾病相关症状的毛细胞白血病治疗药物。近来发现，该药物用于ECD治疗，可使患者症状显著好转，中枢神经系统病变达到部分缓解。克拉屈滨的副作用为剂量相关的骨髓抑制和神经毒性。有报道患者在克拉屈滨治疗过程中出现短暂失明，故克拉屈滨的使用过程中需密切监测眼球和视神经抑制的程度。

2. 基于基因突变的靶向治疗

1). 威罗菲尼(Vemurafenib)是第一个被FDA批准的BRAF V600E抑制剂通过抑制突变激酶活性，从而阻止这种突变细胞的增殖和诱导死亡。近年来发现，在ECD患者中有 50%~75% 患者出现了BRAFV600E突变，这使得人们在有关BRAF抑制剂治疗疗效带来希望。威罗菲尼治疗中存在这种突变的ECD患者疗效显著。多系统、难治性ECD的患者接受了BRAF抑制剂威罗菲尼治疗，使用此药治疗后疗效显著 [7] [8] [20]。伊马替尼或舒尼替尼抑制PDGF信号可产生一定疗效。索拉非尼(Sorafenib：多吉美, Nexavar)，是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重的抗肿瘤作用，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

2). mTOR抑制剂雷帕霉素[13]。雷帕霉素(Rapamycin，RAPA，RPM，又名 Sirolimus)及强的松在治疗ECD时能给患者带来的益处，为BRAF没有发生突变的ECD患者或者不能耐受干扰素α的患者带来希望[13] [21]。Gianfreda 及其同事对 mTOR的相关抑制剂进行了研究。治疗的过程中，患者总体耐受良好。尽管治疗的效果与BRAF突变的ECD患者接受 vemurafenib治疗的效果同样好，但该试验中，雷帕霉素及强的松的治疗效果确是不可忽视的。mTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子，mTOR抑制剂具有抗增殖和免疫抑制的功能，在肾移植领域已被应用了很多年，目前也被应用到很多的疾病如：恶性肿瘤及同种异体移植排斥的治疗过程。

3. 其它治疗还包括糖皮质激素，阿那白滞素、细胞毒性药物，例如长春新碱、环磷酰胺，阿霉素等。不同类型的化疗方案虽取得了不同程度的疗效，但大多数情况下缓解非常短暂。局部放疗曾用于治疗眼眶病变。外科手术为特定的情况下的一个临时解决方案。尽管迄今为止采用了几种治疗策略，但预后仍然很差。

六、ECD诊治中的病情的评估和疗效观察

ECD发病率低，缺乏足够的样本量进行分析，目前对于ECD的影像学检查方法与策略选择主要基于个案报道、小样本研究以及临床经验。ECD确诊后，定期、全面的复查尤为重要。ECD患者应每3个月复查局部CT或MRI，病情平稳后可每6个月复查。并且，ECD患者应每3～6个月复查FDG-PET。继续密切地定期随访本例患者局部和全身情况，如出现其他系统累及应给予治疗干预。

2014年ECD全球联盟（http：//www.Erdheim-Chester.org）聚集ECD研究领域内多学科专家，共同出台了首个ECD专家共识性诊治指南，对于ECD的诊断、疗效评估及随访中的影像学检查选择给出了如下指导意见：

1．病情的评估：所有患者需做全身PET/CT（含四肢）、胸腹盆CT、颅脑增强MRI、鞍区MRI、心脏MRI。有局部受累症状的患者可加做眼眶MRI增强扫描、肾动脉超声、胸部HRCT、肺功能检查、睾丸超声、心电图等。

2．疗效观察，预后及随访：治疗后每隔3～6个月行全身PET/CT检查，病情稳定后检查间隔可适当延长；治疗开始后每隔3个月行受累部位特异性的影像学检查（如胸部行CT扫描、CNS行MRI检查等）。病情稳定前后, 相应临床症状改善或者专科检查（如肾功能检查）显示病情改善者可改为每隔6个月复查。

七、ECD的预后

ECD的预后较LCH差, 主要与内脏浸润程度有关，中枢神经系统、心血管和肺脏累及治疗效果不佳，分别是预后的独立风险因素。呼吸窘迫、广泛的肺组织纤维化、心衰是主要的死亡原因。3年生存率为50%，尚无自行缓解的报道。目前，ECD的预后预测是非常谨慎。Veyssier-Belot等中位随访37例ECD患者2.7年，22例(59%)患者在随访期内死亡，8例患者在诊断后6个月内死亡。Arnaud等报道的1年和5年生存率分别为96%和68%。由于临床病程和预后受疾病受累部位的影响很大，因此ECD疗程范围从无症状到危及生命，据报道全球5年死亡率为30-40%。

八、小结及展望

ECD是一种罕见的多系统多器官受累的组织细胞增生性疾病，临床表现多样，病情发展复杂，给临床诊治带来诸多困难；而如何利用病理，结合影像学对ECD进行早期诊断及准确评估仍是难题。影像学的快速发展为ECD的诊断、疗效评估和随访提供了有力的支持，在改善患者预后中起了关键性作用。多数患者存在BRAF等基因变异，基因检测有助于诊断。ECD相关靶向治疗在临床上展现了美好前景。

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