博文

中国人类免疫缺陷病毒感染的特殊群体抗病毒治疗专家共识

已有 2262 次阅读 2017-4-29 23:20 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述| 中国, style, color

中国人类免疫缺陷病毒感染的特殊群体抗病毒治疗专家共识

中国人类免疫缺陷病毒感染的特殊群体抗病毒治疗专家共识

随着ＨＩＶ感染基础及临床研究的进展，尤其是１９９６年开始的联合抗反转录病毒治疗（ＡＲＴ）广泛应用以来，ＨＩＶ感染逐渐成为可防可治的慢性疾病。２１世纪以来，全球ＨＩＶ的感染率和艾滋病的病死率均逐步下降［１］。我国ＨＩＶ的防控亦取得了巨大的成就，截至２０１６年６月３０日，我国累计治疗ＨＩＶ感染者／艾滋病患者约５２万例，正在治疗的患者约４２万例［２］。
发布于２０１２年的第三版《 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》和２０１５年的《艾滋病诊疗指南第三版》已经充分体现了近年来艾滋病治疗领域的新进展和新方法，为我国艾滋病诊疗领域继续提供着指导和参考。但与此同时，随着治疗的发展以及患病人群个体化治疗需求的增多，在抗ＨＩＶ治疗中面临越来越多的特殊情况，如合并真菌感染或肿瘤的患者、因病毒耐药而治疗失败的患者以及具备一定经济能力而有个体化用药需求的患者等。因此，中华医学会感染病学分会艾滋病学组与中华医学会热带病和寄生虫学分会艾滋病学组联合编写了此专家共识，旨在立足国内现实，借鉴国外如美国、欧盟和ＷＨＯ等已有的临床成果，对我国ＨＩＶ感染的特殊人群抗病毒治疗的细节问题作进一步明确和补充，以供临床医护人员参考。
一、合并结核分枝杆菌感染
我国是结核病高发区域，目前结核病是我国ＨＩＶ感染者病死的重要原因［３］。对于ＨＩＶ合并结核分枝杆菌感染的抗病毒治疗，关键在于启动ＡＲＴ的时机以及用药方案。需要注意抗病毒药物与抗结核药物不良反应之叠加，注意避免药物之间相互作用。
１．ＡＲＴ的时机：合并结核病的ＨＩＶ感染者均应适时启动ＡＲＴ。对于ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞计数＜２００／ μＬ的肺结核患者，建议抗结核治疗２周内开始ＡＲＴ，而中枢神经系统结核患者建议抗结核治疗４周后再开始ＡＲＴ；ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞计数＞２００／μＬ，肺结核病情较严重者，如低体重指数、低血红蛋白、低白蛋白血症和器官功能障碍等，建议在抗结核８周内启动ＡＲＴ，如病情较轻，则可在抗结核２周后再开始ＡＲＴ［４］。ＨＩＶ感染孕妇合并活动性结核病，为了孕妇健康和阻断ＨＩＶ母婴传播，ＡＲＴ应结合具体临床情况尽早进行。如合并耐药结核病（耐多药结核或广泛耐药结核），在确定结核分枝杆菌耐药使用二线抗结核药物后２～４周内开始ＡＲＴ。
２．ＡＲＴ方案：合并结核病的ＨＩＶ感染者抗病毒治疗方案制订原则与单纯ＨＩＶ感染者相同，但需考虑到药物间相互作用、药物不良反应等问题。鉴于当前抗结核方案中所用的骨干药物为利福平，目前推荐的抗病毒治疗方案为：替诺福韦（ＴＤＦ）＋拉米夫定（3ＴＣ）＋依非韦伦（ＥＦＶ），不能耐受ＴＤＦ的可选择齐多夫定（ＡＺＴ）＋３ＴＣ＋ＥＦＶ，也可根据病情及药物之间相互作用，选择ＴＤＦ＋３ＴＣ＋整合酶抑制剂。如抗结核方案中使用的是利福布汀，则在抗病毒用药中可使用蛋白酶抑制剂，但需注意调整相关药物的剂量，建议条件允许的情况下行血浆药物浓度监测。
二、合并侵袭性真菌感染
１．合并新型隐球菌性脑膜炎：新型隐球菌造成的机会性感染在我国ＨＩＶ感染者中分布较为广泛。但关于抗病毒与抗真菌治疗的时间间隔尚未统一。国外已有研究提示，至少抗真菌治疗２周后，或将抗病毒治疗推迟至抗隐球菌治疗导入期结束后较为安全［５］。若患者有颅内压升高明显或脑脊液中白细胞计数极低者，推迟抗病毒治疗以减少免疫重建炎性综合征（ＩＲＩＳ）的风险。 因此依照目前的临床研究结果以及专家意见，建议隐球菌性脑膜炎患者，应在抗真菌治疗后的２～１０周内启动抗ＨＩＶ治疗。 若抗病毒治疗启动过早，会导致包括颅内压升高等ＩＲＩＳ的风险增加，此时需要注意予以对症治疗［６］。治疗中，需要注意三唑类抗真菌药物与抗病毒药物之间的相互作用。
２．合并马尔尼菲蓝状菌感染：此病流行于东南亚以及我国南方地区，近年来随着人员流动增加，在此病非流行区域的确诊病例亦有增加。目前此病临床队列研究数据鲜见，但根据国外治疗指南［６］，建议对于ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞计数＜５０／ μＬ者，在确诊并抗真菌治疗后应尽快启动抗病毒治疗；对于ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞＞５０／ μＬ者，在抗真菌治疗２周后再启动抗病毒治疗。具体抗真菌用药选择可参考我国《艾滋病诊疗指南第三版》［４］。
三、合并淋巴瘤
ＨＩＶ感染者发生淋巴瘤的风险显著高于非ＨＩＶ感染者［７］。在ＨＩＶ感染者中，合并淋巴瘤患者需要积极抗ＨＩＶ治疗，同时予以相应的肿瘤化学治疗［８］。抗病毒用药原则同一般ＨＩＶ感染者，具体用药选择根据患者临床情况，如肝肾功能、骨髓抑制以及所用化学治疗药物之潜在相互作用而选定。 若无其他禁忌证，ＡＲＴ应尽早启动，在化学治疗时可继续使用。 建议抗病毒治疗首选３ＴＣ＋ＴＤＦ＋ＥＦＶ［奈韦拉平（ＮＶＰ）或拉替拉韦（ＲＡＬ）］。 由于ＡＺＴ可导致骨髓抑制，与化学治疗药物联合使用会增加骨髓抑制的不良反应，故需要加强对血细胞计数监测。蛋白酶抑制剂与某些化学治疗药物存在药物间相互作用，故不作为首选应用。若需应用，需参考化学治疗药物说明书后再谨慎应用。
四、当前国际上对初治患者优选抗病毒方案（非我国免费覆盖用药，仅作介绍用）
１．整合酶抑制剂＋核苷类反转录酶抑制剂组合：①ＲＡＬ＋ＴＤＦ＋恩曲他滨（ＦＴＣ）或３ＴＣ；②多替拉韦（ＤＴＧ）＋ＴＤＦ＋ＦＴＣ或３ＴＣ。
２．蛋白酶抑制剂＋核苷类反转录酶抑制剂组合：① 达芦那韦／利托那韦（ＤＲＶ／ｒ）＋ＴＤＦ＋ＦＴＣ或３ＴＣ；②ＤＲＶ／可比司他（Ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）＋ＴＤＦ＋ＦＴＣ或３ＴＣ。
３．非核苷类反转录酶抑制剂＋核苷类反转录酶抑制剂组合： ①ＥＦＶ（６００ｍｇ）＋ＴＤＦ＋ＦＴＣ；②利匹韦林（Ｒｉｌｐｉｖｒｉｎｅ）＋ＴＤＦ＋ＦＴＣ或３ＴＣ；③ＥＦＶ（４００ｍｇ）＋ＴＤＦ＋ＦＴＣ或３ＴＣ。上述方案在我国抗病毒实践中的药物调整参考为：当患者存在肾脏疾病或因条件限制无法应用ＴＤＦ时，可选用ＡＺＴ或阿巴卡韦（Ａｂａｃａｖｉｒ，ＡＢＣ）替代ＴＤＦ，作为备选应用。对于非核苷类反转录酶抑制剂，可用ＮＶＰ替代ＥＦＶ作为备选。对于不能耐受ＥＦＶ或者对ＥＦＶ耐药的ＨＩＶ感染者，可将蛋白酶抑制剂洛匹那韦／利托那韦（ＬＰＶ／ｒ）作为备选抗病毒治疗选择。亦可选用艾博卫泰＋ＬＰＶ／ｒ的方案［１１］。用药建议见表１。

五、耐药后抗病毒治疗方案选择
需要常规进行原发性耐药检测与治疗后定期进行病毒载量监测，出现病毒学失败者应尽早进行病毒耐药检测。耐药一旦确认，需要在保证用药依从性、避免药物之间、药物与食物之间相互作用前提下，根据耐药检测结果进行用药调整。 换药时最好三种药物同时替换，若不能同时全部替换应保证至少有两种以上敏感药物［４］。对于原治疗方案为两种核苷类反转录酶抑制剂加一种非核苷类反转录酶抑制剂，往往发生非核苷类反转录酶抑制剂的耐药，此时，可以将非核苷类反转录酶抑制剂更换为含有增强剂的蛋白酶抑制剂，如ＬＰＶ／ｒ，同时依照耐药报告决定核苷类反转录酶抑制剂的更换或选取；亦可选用蛋白酶抑制剂联用ＲＡＬ的方案［１２?１３］。 若发生核苷类反转录酶抑制剂耐药，可在该类药物范围内选取敏感药物，外加蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂。对于含有蛋白酶抑制剂抗病毒方案治疗失败者，多由于依从性不够导致，若耐药检测无异常，可在加强依从性后获得理想的抗病毒治疗效果；若有耐药发生，可换用不同的蛋白酶抑制剂或换用两种以上有效的不含蛋白酶抑制剂的方案，如两种核苷类反转录酶抑制剂联合整合酶抑制剂。
具体的推荐用药方案如下：一线方案为ＴＤＦ＋３ＴＣ（或ＦＴＣ）的患者，换用 ＡＺＴ＋３ＴＣ组合作为核苷类反转录酶抑制剂骨干用药；一线方案为ＡＺＴ＋３ＴＣ的患者，换用 ＴＤＦ＋３ＴＣ（或ＦＴＣ）组合作为核苷类反转录酶抑制剂骨干用药；条件允许下，优先选用固定剂型的单药片剂；对于蛋白酶抑制剂，优先选用含有利托那韦的固定剂型片剂，如 ＬＰＶ／ｒ 。在特定情况下，可考虑选用ＲＡＬ与ＬＰＶ／ｒ的组合方案作为二线治疗选择［１２-１３］。见表２。
六、简化治疗
目前，３种或３种以上的抗病毒药物联合抗ＨＩＶ治疗仍是全世界的主流治疗方案。 临床治疗中，随着应用ＡＲＴ的ＨＩＶ患者生存期延长，长期用药导致的药物不良反应以及合并多种药物导致的药物间相互作用日渐成为治疗中的棘手问题。近年来伴随可供选择药物的增多、药物耐药屏障提高，多个针对临床特定人群简化治疗的临床队列研究报告提示，二联用药治疗方案具备了用于特定ＨＩＶ感染者的潜力。对于因某些特殊情况而不能耐受或无法获取ＴＤＦ、ＡＺＴ或ＡＢＣ的初治或经治ＨＩＶ感染者，可在按时随访、严密监测的情况下应用如下方案：①ＬＰＶ／ｒ＋３ＴＣ； ②ＤＲＶ／ｒ＋ＲＡＬ（仅适用于ＨＩＶＲＮＡ＜１×１０５拷贝／ｍＬ且ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞计数＞２００／ μＬ的患者）［１４-１６］。
七、暴露前预防用药（ＰｒＥＰ）
据联合国艾滋病规划署报告，我国ＭＳＭ人群中ＨＩＶ患病率逐年升高，２０１５年为８％［１７］。鉴于国内外多个临床研究结果［１８-２１］，建议暴露前预防用药，以减少感染ＨＩＶ的风险。在开始预防用药时，需要检测ＨＩＶ抗体以及肾功能。若肾功能正常，ＨＩＶ抗体阴性，确属ＨＩＶ感染高危人群，可以启动预防用药方案。 使用ＴＤＦ／ＦＴＣ，１片／次，１次／ｄ。一般而言，需要连用７ｄ能达到预防感染ＨＩＶ的血药浓度水平［２２］。 应用预防药物后，至少每３个月检测１次ＨＩＶ抗体以及肾功能变化。用药期间需要严格保持依从性，避免漏药或擅自停药。若服用者由于环境改变或行为方式调整，不再具备高危人群特征而计划终止预防用药，则需要在末次高危行为之后服药２８ｄ再停药［２３］。停药时，若合并ＨＢＶ感染，需要调整其他抗ＨＢＶ药物或改为单用ＴＤＦ。研究发现，使用ＴＤＦ／ＦＴＣ并不会显著增加相关用药人群的高危行为次数［２４-２６］。与对照组相比，使用预防药物者发生ＨＩＶ耐药株感染的风险无显著升高［２７］。但需要注意，使用预防药物只是降低ＨＩＶ感染风险的措施之一，需要与其他预防措施相结合，如使用安全套、定期检测ＨＩＶ感染状况、检测并治疗性病、针具交换以及美沙酮替代治疗等。