人是矛盾的动物。我们在启程时牢记不忘初心，在路上则一心活在当下；我们每天种豆南山，心里想的却是仗剑天涯；我们常常激流勇退，而又念念不忘东山再起。

美好的人生常常是矛盾的优雅平衡。因为愉快地享受当下，才能体悟自己的初心；因为见识过天涯，才会留恋南山；因为想着厚积薄发的东山再起，才能选择激流勇退的休养生息。

癌症也一样，什么是它的初心和当下？哪里是它的南山和天涯？它又如何激流勇退后东山再起？

最新一期Nature和Science上的两篇文章给出了线索。

癌症的初心与当下

癌症的初心，即癌症的起源，称为癌症起始细胞（cancer-initiating cells）。

癌症的当下，就是肿瘤，由一般的癌细胞和具有产生癌细胞的癌症干细胞（cancer stem cell）组成。癌症干细胞也可以叫癌症传播细胞（cancer-propagatingcells）。

癌症起始细胞和癌症干细胞在文献中常常混用，但两者是不一样的，一个负责起始（initiating），另一个负责传播（propagating）。癌症起始细胞就像陈胜吴广。它们揭竿而起，天下云集响应，渐成规模，于是有了刘邦项羽。癌症干细胞就像秦末逐鹿天下时的刘邦项羽。

癌症起始细胞和癌症干细胞的意义也不一样。癌症起始细胞的意义在于癌症预防。癌症干细胞则表明癌症已经形成，预防已经没有意义了，这时候考虑的是治疗，如何杀死癌症干细胞。

癌症的南山和天涯

远走天涯是从脚下一步步开始的。

多情自古伤离别，杨柳岸晓风残月，远走从杨柳岸开始；

客舍青青柳色新，西出阳关无故人，远走从阳关开始；

长亭外古道边芳草碧连天，毫无疑问，远走从古道长亭开始。

如果把癌症的转移看作从种豆南山到远走天涯的话，南山在哪里呢？

150年前，人们就知道，癌症种豆的南山，是淋巴结。癌症的转移是从淋巴结转移开始，然后向远端转移。

人们甚至以淋巴结为重要节点，建立了一个癌症分级系统（TNM）。TNM分别指原发肿瘤（primarytumor），淋巴结（lymphnodes），和远端转移（distant metastasis）。这个系统用来指导癌症治疗和评估预后。

淋巴结崇拜导致一个推论：癌症手术中，切除癌细胞阳性的淋巴结可以减少复发。

这是理论错误，但实践并不那么错误的一个例子。

Science上最新一篇文章发现：大约2/3的结肠癌中，淋巴结转移和远端转移的癌细胞有不同的起源[2，3]。也就是，癌症的远端转移不一定非要经过淋巴结。

如何实现不同转移部位癌细胞的溯源呢？尤其是在癌症从无到有，步步惊心的一路走来之后？

所有在时间维度的溯源都不容易。漫长的时间抹去细节，只留下痕迹。你能从大树的伤疤上看出华盛顿的斧头还是林肯的匕首吗？

但是对于癌细胞的起源，不需要太多细节，只要了解彼此之间的关系就够了。

科学家甚至没有用很大的样本量：19个发生转移的结肠癌患者，平均每人12.6个肿瘤，一共239个样本。

要了解这些样本之间的亲缘关系，科学家需要构建进化树。

进化树是什么？如何反应亲缘关系的呢？

想象一下速度与激情7片尾保罗沃克和范迪赛尔驾车分开的一幕。假设一开始有很多车一起出发，在第一个路口，这些车辆向两个方向分别驶去。经过路口后，给车上挂上不同颜色的旗子，比如红色和绿色，以示区别。当车子经过第二个路口后，挂上新的旗子，比如蓝色和紫色，做进一步的标记。以此类推。

很显然，如果两辆车子上的旗子颜色越相似，彼此之间走的路越一致，颜色越不同，彼此之间的路差别越大。而根据旗子颜色的区别，可以判断不同车子走了多少不同的路，多少相似的路。

车代表癌细胞，路口代表细胞分裂，旗子代表特定位置的DNA序列的突变。

需要特别说一下这个旗子。这样的DNA序列选择的是高突变，非编码，多鸟嘌呤（组成DNA的四个碱基之一，用G表示）重复序列。因为高突变，才能保证每个路口都能插上旗子，记录细胞分裂；因为非编码，所以不承受进化压力，得到的都是中性突变，也就是，这些突变只是亲缘关系的记录着，而不会影响亲缘关系。

带着不同颜色旗子的车就是那239个样本，路就是癌细胞之间的亲缘关系。如果把这路开始的地方按在地上不动，把接下来走的路从地上竖起来立在天地之间，这就是一颗进化树。

这样的进化树能勾勒出不同转移位点癌细胞的起源。如果能通过进化树了解不同起源的癌细胞的一些临床病理学特征就好了，比如，不同来源的癌细胞是不是形成肿瘤的大小不一样？等等。

遗憾的是，至少在这篇文章里，癌细胞的起源和临床病理没有相关性。就像车辆从哪开始从哪分开可以知道，但是车在路上是否抛锚？是否大修我们没法了解一样。

虽然淋巴结转移和远端转移癌细胞来源不同，但是淋巴结转移依然是癌症预后的重要指标。看看关于结肠癌递增的3个数字：

35%的淋巴结转移和远端转移癌细胞有共同的来源；

移除癌细胞阳性淋巴结能治愈40%的结肠癌患者；

淋巴结癌细胞呈阴性的话，远端转移的风险低于5%。

35%和40%比较接近，可以互相印证，恰恰说明，淋巴结转移在多数情况下（60-65%，大约2/3），不是远端转移的必经之路。5%的低风险则暗示，淋巴结转移对预后的指示作用，可能是大河有水小河满的溢出效应导致的，也就是，具有远端转移能力的癌细胞具有很强的扩散能力，淋巴结转移是果，而不是因。

如果2/3的淋巴结转移和远端转移有不同的来源，我们是否应该为那些被切掉的淋巴结掬一把同情之泪，并叹息：

那些年，我们切掉的淋巴结啊？

癌症的隐退与复出

树叶的飘落，是风的追求，还是自己对大地的向往？

癌症的复发，是抗癌药的引诱，还是自己对生存的渴望？

Nature上最新的一篇文章给出答案[4]。复发的急性髓细胞白血病在初次诊断时就已经存在。

这同样是一个溯源的问题，同样很难。

科学家选择了11个样本，对，没看错，只有11个。

科学家同样需要构建进化树。但这次不大一样。

想象一下，11辆车一起出发，走了一段路，这11辆车都抛锚了。由于并不确定抛锚的原因，以及无法预测下次是否还会抛锚，这11辆车的所有信息都被记录了。这些信息被做成旗子插在车模型上。

这种做旗子的方法叫全基因组测序，能把癌细胞的所有信息（基因组300亿个碱基）提取出来。相比之下，Science那篇文章仅针对特定的DNA序列：高突变，非编码，多鸟嘌呤重复序列。

这11辆车子继续上路，但是经过了一段时间，行驶一段旅程之后，它们又都抛锚了。因为不知道是第一次抛锚的原因导致了这第二次抛锚，还是有新的原因，这些车辆的信息又被记录了一次，并做成旗子插在另一个车模型上。

也就是，科学家将11个急性髓细胞白血病患者初诊时和复发时的样本分别进行全基因组测序。

现在，比较两个车模型上的旗子，我们有可能了解，两次抛锚是否源于共同的原因？也就是，那些在第一次抛锚时的关键部件是不是也导致了第二次抛锚？

通过全基因组测序的比较，科学家发现了急性髓细胞白血病复发的关键细胞。

然而这些只是推测，还无法确认旗子的作用。

于是科学家把旗子对应的部件装到一辆新车里，然后开着新车上路，看看车是否抛锚。

也就是，科学家把通过测序确认的癌细胞接种到小鼠体内，看看小鼠是否发展出急性髓细胞白血病。

结果是可以。科学家发现，复发的细胞，或者来自于稀有的白血病干细胞，或者来自于分化的但具有一定干细胞性质的细胞。但不管怎样，复发的细胞在初诊时就已经存在。

结论

对于癌细胞，无论是转移还是复发，都需要癌症干细胞的存在。就像无论远走天涯还是东山再起，首先要活在当下，而这，源于癌细胞那遥远的初心。

1.    Cells of origin in cancer.Visvader JE. Nature. 2011 Jan 20;469(7330):314-22. doi: 10.1038/nature09781.Review.

2.    Origins of lymphatic and distantmetastases in human colorectal cancer. Naxerova K, et al. Science.2017 Jul 7;357(6346):55-60. doi: 10.1126/science.aai8515.

3.    Cancer bypasses the lymph nodes.Markowitz SD. Science. 2017 Jul 7;357(6346):35-36. doi:10.1126/science.aan8299.

4.    Nature. 2017 Jul 6;547(7661):104-108. doi:10.1038/nature22993. Epub 2017 Jun 28. Tracing the origins of relapse in acutemyeloid leukaemia to stem cells. Shlush LIet al.

原文链接（多图）：http://mp.weixin.qq.com/s/tU2n3fqtuXh7MxNVXDADEw

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