文 ∣ 徐鑫

「年轻血液抗衰老」这一说法，最初可能起源于2005年的一篇发表在Nature上的学术论文。

2005年，美国加州帕罗奥多，年轻血液抗衰老？

斯坦福大学Thomas Rando课题组的博士后Irina Conboy在论文¹中声称：年轻的系统性环境能让衰老的前体细胞恢复活力。

这个结论是怎样得出的呢？

为了研究衰老，实验采用不同年龄的小鼠（2-3月vs19-26月）进行实验。

最关键的是，该研究采用一种叫做「异种共生」的实验方法，就是通过外科手术，把不同年龄的小鼠缝合在一起，共享血液和血液流经的器官，然后看对衰老的影响。

为了区分不同小鼠来源的细胞，实验中对幼年、老年小鼠的细胞标记不同的荧光。

需要说明的是，实验中对衰老的检测不是寿命的长短，而是检测小鼠肌肉再生、肝脏增殖能力改变等指标。

结果发现，年轻小鼠体内环境会促进年老小鼠的肌肉再生能力和肝脏的增殖能力，这种促进是由于年老小鼠组织局部前体细胞的激活实现的，而不是因为年轻小鼠体内的前体细胞移植到年老小鼠的局部组织实现的。

这篇论文的一个主要结论是：衰老的，不是前体细胞，而是环境。年老小鼠组织前体细胞依然具有活力，但是整体环境不利于这种前体细胞的激活，以至于再生能力下降，表现为个体的衰老。

既然如此，那么通过改变衰老的环境，重新激活不老的前体细胞，就有可能逆转衰老。

衰老的环境又是怎么产生的呢？有几种可能：

1. 年轻小鼠体内存在的系统性抗衰老因子随着年龄增长而减少；

2. 年老小鼠体内随着年龄增长积聚了系统性衰老因子；

3. 两者都有。

这篇2005年发表于Nature的论文到现在为止被引用了超过2000次。媒体也广泛引用它。但「年轻血液抗衰老」一定程度上是对论文的一种误读。因为实验中的成对年幼、年老小鼠分享的不仅是血液，也有血液流经的器官。所以原文的结论是严谨的：年轻的系统性环境能让衰老的前体细胞恢复活力。

做出这项发现很重要的一个原因是「异种共生」技术的使用。这项技术第一次使用，还要追溯到143年前。

1862年，法国巴黎，第一次「异种共生」

Parabiosis即「异种共生」，指的是两个活的个体的连接，可能罕见发生于双胞胎之中，更多是在实验动物中通过外科手术实现。

第一次有记载的「异种共生」实验发生于1862年的巴黎。Paul Bert实现了白化病大鼠的「异种共生」：一种注射的液体可以从一只大鼠的颈内静脉流到另一只大鼠的股静脉²。

之后的几十年「异种共生」研究不多，直到46年后。

1908年，德国慕尼黑，「异种共生」名字的由来

Sauerbruch和Heyde³第一次创造了parabiosis这个词，用来指「异种共生」这一人工共生系统。

之后在德国、美国、智利，多个科学家进行了一系列的「异种共生」实验，主要集中在内分泌，营养，以及心理方面的研究。

但用「异种共生」研究衰老，还要再等49年。

1957年，美国伊萨卡，「异种共生」用于衰老研究

美国康奈尔大学的McCay在大鼠和仓鼠中进行了「异种共生」实验，目的是看不同年龄之间进行「异种共生」的可能性⁴。

McCay的实验主要解决了「异种共生」研究衰老中的一些基础问题：例如只在同性中进行，因为同性的寿命相近；解决了操作中的感染问题；解决了麻醉问题；尝试了可以进行「异种共生」的最大年龄差等。

尽管McCay做了很多基础工作，还要再等48年，Irina Conboy的Nature论文才得以发表。

从1862年起，间隔46，49，48年，接力棒才传到Irina Conboy手里。

其实，从Irina Conboy的论文里，似乎可以得出一个结论，组织干细胞的衰老的步子更慢，而整体环境的衰老则是相对较快的。

关键的问题是，要怎样才能让衰老体内还有活力的组织干细胞重新激活呢？

首先是要鉴定出衰老因子和抗衰因子。

2005-2014，美国伯克利，衰老的阴与阳

Irina Conboy不仅有这篇Nature，还有很多成绩，所以在一两年后，就在加州大学伯克利分校拿到了助理教授的位置。

Irina Conboy还是沿着之前的发现继续探索：

1. 年轻小鼠体内存在的、随着年龄增长而减少的系统性抗衰老因子；

2. 年老小鼠体内随着年龄增长而积聚了的系统性衰老因子。

她们确实发现了系统性衰老因子，如TGF-β⁵等，以及系统性激活因子，如催产素⁶等。

2013-2015，美国波士顿，充满争议的GDF11

哈佛干细胞研究所的科学家在Cell发文宣称：在年轻血液中发现了一种抗心肌细胞衰老的因子，GDF11⁷。

他们做了4周的「异种共生」，就发现年老小鼠的心肌肥大现象大大减少了。他们然后通过蛋白质组学，鉴定出了抗衰老蛋白GDF11，TGF-β的远房亲戚。

GDF11随着年龄增长而减少，额外的添加则能逆转衰老相关的心肌肥大。

1年之后的2014年，哈佛大学的另一个课题组肯定了GDF11的抗衰老作用，他们研究的不是心肌，而是一般的肌肉组织，文章发表在Science上⁸。

然而，到了2015年，这两项分别发表在Cell和Science上的文章就被啪啪打脸。

一个课题组在Cell Metabolism上发文⁹，首先就直接指出在Cell和Science上的文章检测的根本就不是GDF11，他们接着采用一种更特异地检测GDF11的方法，发现GDF11不但不是随着年龄增加而减少，反而是增多。进一步的实验表明GDF11抑制肌肉再生。

这么有备而来挑战Cell和Science的文章，有理有据，很有可能是对的。

2014年，美国加州帕罗奥多，年轻血液让神经系统重现青春

人们对于衰老的关注，不仅仅是肌肉和肝脏等。

肌肉和肝脏这些脏器的衰老和复苏固然重要，但更重要的是神经系统。

斯坦福大学Thomas Rando隔壁的Tony Wyss-Coray课题组发现年轻的血液还能恢复衰老神经系统的功能¹⁰。

2016，美国伯克利，年老血液抗年轻？

另外，既然衰老是由于抗衰和衰老因子影响的，那么年轻小鼠的血液因为抗衰因子更多固然能让年老小鼠焕发青春，年老小鼠血液因为衰老因子过多，是不是应该也能让年轻小鼠变老。

确实如此。

这一年，Irina Conboy做了和2005年类似的实验，但是采用的不是「异种共生」，而是「异种血液互换」。

他们发明了一种方法，不同年龄老鼠不再缝合在一起，而是只交换血液。

这样做的目的，是通过只共享血液，排除共享器官造成的潜在影响。

结果支持假设：年老小鼠的血液让年轻小鼠变得衰老¹¹。

这其实证实了血液中确实存在衰老和抗衰的因子，年轻血液中抗衰因子多，年老血液中衰老因子多。

2017年，美国加州帕罗奥多，最年轻血液脐血激活衰老小鼠海马功能

年轻血液的一个极端的例子是脐血，也就是新生儿脐带血。

2017年Tony Wyss-Coray课题组在Nature发文¹²，报道发现人脐血血浆可以激活衰老小鼠的海马。

他们还鉴定出脐血中激活海马的关键蛋白是TIMP2。

2019年，美国加州帕罗奥多，年老血液抗年轻的罪魁

2019年，Tony Wyss-Coray课题组找到了年老血液中的一种衰老因子VCAM1。VCAM1表达于脑内皮细胞，随着年龄增长而增加。

通过抗体拮抗的方式或者基因敲除的方式降低脑内皮细胞中的VCAM1，衰老会被逆转¹³。

2019，美国伯克利，平衡阴阳，协同抗衰老

找到这些因子不是目的，目的是影响这些因子。

既然血液，尤其是血浆中的系统性因子决定了机体的衰老，那么同时激活那些抗衰老因子并抑制衰老因子，是不是1+1＞2？

Irina Conboy在2019年的论文给出的回答是yes。他们采用TGF-β下游激酶ALK的抑制剂+催产素的组合，协同逆转了衰老¹⁴。

2020，美国伯克利，稀释衰老血液抗衰老

阴阳双管齐下固然事半功倍，但是有没有可能有更好的法子？

比如既然年老的血液抗年轻，那么稀释一下年老的血液，尤其是其中的血浆，会怎样？

结果是，会变年轻¹⁵。

我们应该怎样面对衰老？

以上列举的衰老，其实大多指的不是寿命长短，而是衰老的一些特征，如肌肉再生能力等。

人类体内的细胞的生命节奏是不一样的：干细胞较终末分化的细胞的寿命更长，这是很容易理解的。就像蜂王比工蜂和雄蜂寿命更长一样。

君生我未生，

我生君已老。

君恨我生迟，

我恨君生早。

这是终末分化细胞对干细胞的告白。

如果说人体各种寿命的细胞就像组成水桶的木板的话，干细胞是最长的那片木板。机体的寿命就像水桶盛水量，由最短的而不是最长的木板决定。

年轻的血液里面有各种长木板，年老的血液里面有各种短木板。

我们可能从年轻血液中找到一些长木板，或者补长年老血液中的短板，但是无法补齐所有短板。

一个更好的办法可能不是去血液中寻找各种因子，而是锻炼。

锻炼具有广谱的抗衰来作用¹⁶。

另外，控制饮食，比如卡路里限制，早就在多种实验体系中发现可以延长寿命。注意，不是改变衰老的特征，而是直接延长寿命！

试图通过操控血液中的因子抗衰老，可能是一种贪婪。

孔子说过，「君子有三戒：少之时，血气未定，戒之在色；及其壮也，血气方刚，戒之在斗；及其老也，血气既衰，戒之在得」。

诺贝尔文学奖得主罗素也说过类似的话，「The other thing to be avoided is clinging to youth in the hope of sucking vigor from its vitality. 」（人到老年）另外一个要堤防的危险就是依附与年轻人，期望从他们那里吸取朝气和活力。

对于不切实际的衰老研究，我想有句话很合适：

上帝给了人们有限的力量但却给了人们无限的欲望。

参考文献：

1.      Conboy, I. M. et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature(2005). doi:10.1038/nature03260

2.      FINERTY, J. C. Parabiosis in physiological studies. Physiol. Rev. (1952).doi:10.1152/physrev.1952.32.3.277

3.      Sauerbruch, F. & Heyde, M. WeitereMittheilungen über die parabiose bei Warmblütern mit Versuchen über Illeus undUrämie. Zeitschriftfür Exp. Pathol. und Ther. (1909). doi:10.1007/BF02656763

4.      Mccay, C. M., Pope, F., Lunsford, W.,Sperling, G. & Sambhavaphol, P. Parabiosis between Old and Young Rats. Gerontology(1957). doi:10.1159/000210677

5.      Carlson, M. E. et al. Molecular aging and rejuvenation of human muscle stem cells. EMBO Mol. Med.(2009). doi:10.1002/emmm.200900045

6.      Elabd, C. et al. Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration. Nat. Commun. (2014). doi:10.1038/ncomms5082

7.      Loffredo, F. S. et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell (2013). doi:10.1016/j.cell.2013.04.015

8.      Sinha, M. et al. Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle. Science(80-. ). (2014). doi:10.1126/science.1251152

9.      Egerman, M. A. et al. GDF11 Increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle Regeneration. Cell Metab.(2015). doi:10.1016/j.cmet.2015.05.010

10.    Villeda, S. A. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticityin mice. Nat. Med. (2014). doi:10.1038/nm.3569

11.    Rebo, J. et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues byold blood. Nat. Commun. (2016). doi:10.1038/ncomms13363

12.    Castellano, J. M. et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice. Nature(2017). doi:10.1038/nature22067

13.    Yousef, H. et al. Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nat. Med. (2019). doi:10.1038/s41591-019-0440-4

14.    Mehdipour, M. et al. Rejuvenation of brain, liver and muscle by simultaneous pharmacological modulation of two signaling determinants, that change in opposite directions with age. Aging(Albany. NY). (2019). doi:10.18632/aging.102148

15.    Mehdipour, M. et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging(Albany. NY). (2020). doi:10.18632/aging.103418

16.    Brett, J. O. et al. Exercise rejuvenates quiescent skeletal muscle stem cells in old mice through restoration of Cyclin D1. Nat. Metab. (2020). doi:10.1038/s42255-020-0190-0

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