【读书笔记】从哈耶克之《科学的反革命——理性滥用之研究》谈临床药物试验的几点思考

节选自第六章“唯科学主义立场的集体主义”

“对社会现象的统计学研究中，理论社会科学所关心的结构实际上消失了。统计学可以给我们提供我们用来建立这种结构的原料，但它不能告诉我们有关这种结构本身的任何事情。”

“对于词语的统计不能告诉我们有关语言结构的任何东西”

实际上哈耶克并没有否认统计学在自然科学领域的“妙用”。说到语言，我想起统计学家和数学家通过对联邦党人文集中不知名作者的文章用词分析，主要介词的使用频率，可以大概率的推断出无名氏文章是来自于杰佛逊，还是麦迪逊，亦或者是汉密尔顿。

但我们不应忘记，文章的撰写不仅仅是词汇的堆砌，更有表达的感染力，以及读者的观感，这些可以称之为“主观主义”领域的研究范畴，而且对这些问题的量化几乎是不可能的，甚至是同一个人，在不同的时间阅读同样的文章，其观感也是区别极大的。非得用某种定量的数值来“赋值”，其变异也将相当大而不会呈现任何规律变化，进而从整体来看，呈现的将会是一副“布朗运动”的图景。

这里，我就想到了新药开发中的临床药物试验，是否真的能做到如“物理学”般的精确与准确呢？我将分以下几个方面进行探讨：

新药的临床试验，是否能做到绝对的完美分组对照，以及绝对的“双盲”与“随机”？

我的答案是否定。完全不可能。我能想到的理由是：

（1）药物的临床试验对象是人，按照哈耶克的思路，药物的临床试验严格来说有很多社会科学的因素掺杂，或者说其本身就是一项特殊的社会学实验。社会科学和自然科学最大的不同在于研究对象，自然科学研究的是具体客观事物，比如测定某个样品中的某个药物分子的含量；而社会科学更多的是关注“关系”，关系本身就是研究对象，人与人的关系，或者人与物的关系，等等。因为药物最终的服务对象是人，因此可能很有必要发展一门学科，叫《药物关系学》。

在临床试验中，不仅有受试者（人）与药物关系（人与物的关系），还有受试者与组织者或者服务人员之间的联系（人与人的关系），而且此联系是完全无法屏蔽或者隔绝。试想一下，如果当年没有受试者与试验组织方的工作人员之间的联系，怎么可能有后来“伟哥”的诞生，以至于辉瑞公司改变研发方向，遂造就了后来的“伟哥神话”？

除了信息交流之外，其次是情感或者情绪的交流，不同人对同一个眼神或者微笑，或可产生不一样的情绪反应，这种情绪反应既无法预测它们是如何产生的，也无法预测进一步的心理暗示会有什么样的结果。当然，现代专业化的临床试验结构，会考虑更多的试验细节，通过统一的人员规范化培训消除“主观因素”的影响，但依然无法规避人性、人心的问题。我想即便将来有一天给受试者送药的是标准化的机器人，也无法回避受试者方面的主观情绪的影响。

（2）真的能做到绝对的“随机分组”吗？

我的答案依然是否定的。

我们已经知道，患者的年龄、性别、民族（种族）、身高、体重、基础生理数据、饮食习惯等因素会较大程度的影响药物疗效。这也是我们做归一化分组的重要依据，然而，这仅仅就是全部吗？当然不是，我们仍然知道患者的情绪或者心情也会影响，甚至是显著影响某些或者是大部分药物的疗效，我们却无法按照这方面的考虑进行均匀的奔着“绝对对照的原则”进行分组。这几乎是不可能完成的任务。有人说，可以事先填写心理测评的量表，根据“量表的评分”调整分组情况，但我认为这只是微不足道的修补，甚至都谈不上是“亡羊补牢”。

情绪问题还只是分组工作难以逾越的障碍之一。还有，受试者的教育背景、专业背景、家庭财务状况、家庭幸福获得感、甚至是宗教信仰等很多因素是无法做到面面俱到的“绝对随机分组”。其中，以宗教信仰为例，有些人的虔诚程度会影响机体对药物的反应程度，这一点也是很多临床药理学家所认可的和无法回避的。

再就是基因背景的问题，除非事先我们已经知道该受试药物所涉及的全部基因位点，然后按照遗传频率进行分组干预，否则很有可能得到药物疗效差异很可能跟遗传背景有关。遗传背景的不均匀入组很可能导致假阳性结果、或者假阴性结果，以至于分组失败。另外一方面，我们真的有自信掌握所有的重要的遗传位点信息吗？我看没有人对于这个问题敢说“绝对”两个字。

因此，影响分组的“不均一漂移”是大概率事件，尽管我们通过一些显而易见的表型予以修正，但很可能是杯水车薪的修补。我们或者通过增加样本量弥补，但同时也将引入更多的“不确定性因素”。我们很难想象，做布朗运动的花粉刚好位于我们所划设的中线上，这其实是不可想象的，极其偶然的，我们却经常的习以为常，以为是当然或者必然要发生的事情。

（3）另一种情况，因果并非线性箭头？

我们以某个抗癌药为例，如果两个分组死亡率都很高，很可能由于没有统计学差异，该项目被迫取消。但实际上，这种药很可能是有效的，在某个前提下。穆克吉.悉达多医生在《医学的真相》一书中曾说：“我们对死亡之谷地形的描绘不能只看坠落深谷里的遗骸如何分布，而是要询问偶尔爬回来的那些少量的幸存者。”后来经过研究，爬回来的幸存者带有某个基因位点的突变。对于这一个新药，也许我们后续的工作可以是先检测受试者那个位点的“基因频率”，但对于更多的新药故事呢？也许有人说，可以事先对所有受试者先做全基因组测序。但我依然悲观的认为这种做法是不靠谱的， 即使把所有的可能的遗传变异位点考虑进去仍然是不够的，因为还有表观遗传学的影响，如果把这个因素考虑进去，其中的组合将是天文数字，即使最“财大气粗”的医药公司也无法承担庞大的临床试验费用。（医药公司做项目本身的“主观因素”我们将另起文章予以讨论，此处不赘述。）

这里实际上引出另一个问题，我们解释世界的逻辑一定是“由因及果”的单线性方向吗？

哈耶克在此书中提到了一种情况，根据价格相互作用之均衡模型，我们如何为一个4000万人口的国家数千种商品找到一个“解”？如果想提前直接解这个方程，这几乎是不可能的，因为其组合复杂性已经超出了宇宙的时间尺度，但是我们却可以到真实的市场上去看看，在某一时刻，找到符合这个模型方程的其中的一个“解”。实际上我想起了薛定谔的波动方程，也是无法提前找到一个解，但是我们在真实世界中，为已经发生的事物找到一个符合该方程的解反而是可行的。因此，因果关系并不是解释这个世界的唯一方式，由果及因，并非不可能，亦或不存在。

想起特德姜的小说《你一生的故事》，以及依此改编的电影《降临》。

“如果注定失去，我们就会不去爱吗？”

又想起在犹他州自然历史博物馆门口看到的一句话——

“The eyes of the future are looking back at us and they are praying for us to see beyond our own time.(TERRY TEMPEST WILLIAMS)”

希望每个人都能在生病的时候找到最适合自己疾病那刻的那一款“好药”！

呼应一开始的话，写文章之目的是表达思想传递信息；做新药的目的，本质乃是治病救人。

参考书目：

1.弗里德里希.A.哈耶克. [2012] 科学的反革命：理性滥用之研究. 南京：译林出版社.

2.穆克吉.悉达多. [2016] 医学的真相：如何在不确定信息下做出正确决策. 中信出版集团.