结核病的昨天

结核病是一个有着悠久历史的疾病，可以说是一种比人类历史都要古老的疾病。考古学证据表明，结核病至少从新石器时代起就已经开始折磨欧亚大陆和非洲的史前人。早在公元前8000-9000年人类就已经患有了这种疾病[1]，在以色列人的遗骸上发现了肺结核感染的痕迹。

德国和英国出土了石器时代的骸骨，其中带有明显由脊柱结核病引起的损伤，而且脊柱结核在很多公元前3000年的埃及木乃伊中也发现了结核结节的存在。

骸骨证据确切表明，早在公元前800年，土著美洲人就开始受这种疾病的困扰，在公元290年的智利木乃伊中，发现了含有抗酸杆菌的肺部病灶。在我国，一具西汉（前206～7年）早期女尸的肺部明显有被结核病侵袭过的瘢痕。

公元前460年，希波克拉底曾指出结核是当时最为普遍的致命性疾病，他警告医生们，不要接近那些已经发展到晚期的结核病人，因为他们最终难逃一死，不要因这些病人而毁了医生们自己的名誉。患了结核的病人一般都被带到庙宇中接受护理，给他们提供最好的食物，让他们饮牛奶、加强锻炼以强健体魄。

从希波克拉底到中医典籍，都有对结核的描述和治疗，千万年来，世界各地对于结核的治疗可以说是千奇百怪，鲁迅笔下《药》中描述的人血馒头就是中国民间治疗痨病（肺结核）的良方。

我们现在知道人血馒头是没有任何疗效的。许多杰出的人物如雪莱、席勒、勃朗宁、梭罗和勃朗特姐妹、肖邦、契科夫、哥德、梭罗、卡夫卡、冼星海、郁达夫、萧红、林微因等都罹患有结核病。结核病的流行甚至影响了诗人和艺术家的思想：淑女们常常被描述为纤弱的、疲惫的、极易昏倒在地而且有阵发性咳嗽的。而对该病的治疗却是一个不可逾越的障碍。[2]

中世纪（Middle Ages；约公元476年~约公元1500年），是欧洲历史上的一个时代，自西罗马帝国灭亡（公元476年）到公元1500年的这段时期。这个时期的欧洲人遭受到结核病的严重侵袭，虽然当时的文献提及的主要是淋巴结核而不是肺结核及瘰疬或结核病。这是由于当时有一种习俗，即“国王触摸”，在法国和英国，人们相信可以通过国王触摸病人的方法而治愈瘰疬。这种习俗源于12世纪，直至18世纪末国王的权利被削弱才结束。在中国，隋朝和唐朝的医术中已经涉及到对疾病的详尽治疗。

在宗教人员以外的医生极为缺乏的时代，病人只能依赖一切能给予信赖的治疗方法，国王“摸治”再次应运而生。

人类历史上对于结核基本上是束手无策的，结核=绝症。

历史到了1882年，科赫发现了结核杆菌，人类才算是真正认识了这个绝症。但对于治疗预防依然没有取得实质性进展。直到1921年人们发现了疫苗开始，才能够对肺结核有一定的控制，真正的治疗要从1944年，链霉素的开始，人们才算找到了治疗肺结核的关键环节。

发现结核杆菌：结核防治史上的第一个里程碑

科赫1843年12月11日生于德国一座矿业小城市克劳斯塔尔，罗伯特·科赫是人类历史上首先致力于疾病病因研究的伟大科学家，他第1次发现传染病是由病原菌感染造成的。1882年，德国医生Robert Koch发明了染色技术，发现了结核杆菌，证明它是引起结核病的罪魁祸首。1882年3月24日晚，科赫在柏林生理学会上发表了演讲[4]。以前人们一直认为结核病的发病是因为营养不良、水和空气不洁所致。3月24日后来被定为“世界结核病日”。1882年4月22日科赫的论著以会议纪要的形式发表在伦敦时报上。1890年科赫又提出用结核菌素治疗结核病；1905年他发表了控制结核病的论文，并获得诺贝尔生理学和医学奖。科赫堪称病原学的奠基人和开拓者。

67岁时死于心脏病，他的墓碑上这样写道：“这微观的世界里，涌现出这颗巨星；你征服了全世界，所有人都感谢你；献上花环不凋零，世世代代永铭记。”

正在筹建结核病疗养院的特鲁多，得知科赫的研究成果之后，重复了科赫的试验，成为第一个分离出结核杆菌的人。

1895年，德国物理学家WilhelmConrad Rontgen发现X线后，结核病的发展进程和严重程度都能够被清楚地识别。1907年，法国医生Charles Monteux发明了结核菌素试验。直到20世纪20年代，X线摄影术和结核菌素才成为可靠的诊断工具，一同成为广泛筛查结核病的基本工具。

卡介苗运用：结核防治史上的第二个里程碑

卡介苗应用于人类已有90多年的历史，现在的孩子都常规的接受卡介苗的常规注射，卡介苗就是预防结核最重要的疫苗之一。全球超过90％的儿童接种了卡介苗。全世界每年大约要接种1亿剂卡介苗[5]。

1921年由法国细菌学家Albert Calmette和Camille Gutrin两位科学家从牛乳中分离得到的牛型结核杆菌接种到5％甘油胆汁马铃薯培养基，每隔2～3周传代1次，历时13年，传代230次，得到具有免疫保护力的减毒活牛型结核分枝杆菌菌株。研制卡介苗（BEG），1921年卡介苗首次被用于人类[6]，让一名刚出生的婴儿获得了对结核的免疫力。1924年正式公之于众，到1928年法国有5万名儿童接种，结核感染率下降了80%。

1929年传入德国时发生意外，德国一医院接种251名新生儿，导致72人死亡，其中68人为结核感染。一时舆论哗然，调查最终发现，医生误将一株毒力很强的结核菌混在了卡介苗中，导致了这次严重事故，与卡介苗本身无关。遭遇此次严重打击的卡介苗此后15年都没有得到很好的推广。

二战后，结核病又全球流行，人们才又重新重视卡介苗。2005年，首个重组卡介苗由美国加州洛杉矶分校的M Horwitz研制成功并用于人体试验。

链霉素的使用：结核防治历史上的第三个里程碑

世界范围内对于结核病防治的重视也使得这一时期的新药研发以惊人的速度发展。1944年，第1个抗结核药物链霉素问世，为结核病的化疗开创了新篇章。1946、1950和1951年，对氨基水杨酸、乙胺丁醇和异烟肼相继面世[7]。

赛尔曼·A·瓦克斯曼Selman A Waksman，美国著名微生物学家、生于俄国时期的乌克兰，读书的时候读了一个非常冷门的专业：土壤微生物，毕生主要研究土壤细菌学，也许是冥冥之中的安排，他在土壤微生物上的研究，取得巨大成功，特别在抗生素研究方面获得了许多成果。1940年他发现了放线菌素，1942年发现了棒曲霉素，1943年10月19日瓦克斯曼实验室成功分离链霉素，是由他的研究生阿尔伯特·萨兹（A. Schatz）分离的。这还引发了后来科学史上的一桩公案，学生后来把老师告上了法庭。

沙茨（右）和瓦尔斯曼

瓦克斯曼随即与梅奥诊所（Mayo Clinic）的医生合作首先将链霉素用于治疗肺结核病人。这是当时的第一个有效治疗肺结核的药物。

链霉素的应用大大地减少了死于肺结核的人数。链霉素（streptomycin）是一种氨基糖苷类抗生素。 是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。赛尔曼因发现链霉素而于1952年获诺贝尔生理学或医学奖。1952年，很快，对氨基水杨酸（PAS）也面世了。1952年，Roche发明了雷米封。1960年，结核病专家John Crofton建议将3种药品链霉素、对氨基水杨酸、雷米封联合使用，获得了极大成功。

此后，结核病的患病率逐渐下降。但是，随着旅行及移民活动的增多以及药物抵抗的出现。到20世纪下半叶，全球范围内的结核病又呈现上升趋势，以至于世界卫生组织确立了一个全球目标：到2050年，消除事关全球健康的结核病。1994年4月23日WHO通过了“全球结核病紧急状态宣言”，同时在全球推广现代结核病控制（directly observed treatment short-course，DOTs）策略。

我国结核防治工作

我国政府历来重视人民群众的身体健康，坚持“预防为主，防治结合”的方针，根据不同阶段结核病的流行情况，制定了一系列有关结核病防治的政策法规[8]。到2005年底，我国的现代结核病控制策略（DOTS策略）覆盖率为100％，新涂阳肺结核患者发现率为79％，患者治愈率为91％。我国目前约5.5亿人感染有结核杆菌，估算现有活动性肺结核病人400多万，其中传染性肺结核病人150万，每年13万人死于结核病。面对如此严峻的疫情，关注高危人群和特殊场所，是遏制结核病的重要策略。因此，医患双方都应该高度警惕下列情况。

2017年2月1日《国务院办公厅关于印发“十三五”全国结核病防治规划的通知》（国办发〔2017〕16号）指出：全国结核病疫情呈逐年下降趋势，共发现并治疗管理活动性肺结核患者427万例，成功治疗率保持在85%以上，肺结核报告发病率、死亡率明显下降，目前我国仍是全球30个结核病高负担国家之一，每年新发结核病患者约90万例，位居全球第3位。结核病发病人数仍然较多，中西部地区、农村地区结核病防治形势严峻。防治目标：全国肺结核发病率下降到58/10万以下，疫情偏高地区肺结核发病率较2015年下降20%。

结核病防治核心信息

[1] Herzog BH.History of tuberculosis[J].Respiration.1998，65；5-15

[2]王斌全，赵晓云.结核病的护理与治疗史[J].护理研究，2009，23（7）：657.

[3]赵雁林.科赫与结核分枝杆菌[J].中华结核和呼吸杂志，2008，31（6）：479.

[4]何权瀛.科赫是如何确定结核病是由结核分枝杆菌引起的?[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（11）：815.

[5] World Health Organization.BCG vaccine.WHO positionpaper [J].Wkly Epidemiol Rec，2004，79（4）：27-38.

[6]祝秉东，王洪海.结核疫苗研究的历史与现状[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30（5）：378-382.

[7]肖和平，何娅.结核病化学治疗60年[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（12）：888-891

[8]王陇德.中国结核病控制现状及展望[J].中华结核和呼吸志，2006，29（8）：505-506.