713：濒危药材代用品研究的科学基础

——香山科学会议第713次学术讨论会综述

 2012年，“活熊取胆”事件的爆发，引发了社会各界尤其是动物保护组织的热议和强烈关注。治人病还是救熊命？一度成为社会舆论的热点议题。熊胆入药已有千年历史，一直被中医视为珍贵药材，被列为“四大名贵”中药之首，素有“药中黄金”美誉，具有清热解毒、清肝明目的功效，在253个中药成方制剂中均有应用。采用猎杀取胆，违反《野生动物保护法》等法律法规，既影响野生熊的资源保护，又难以满足医疗需要。为解决熊胆资源问题，我国卫生部于1988年下达了《“引流熊胆”暂行管理办法的通知》，开始了人工“引流熊胆”替代天然熊胆的历史。但随着社会文明的提高和公众动物保护意识的增强，“引流熊胆”的生产方式因其对动物造成的生理损伤和精神伤害，越来越受到质疑和抵制。上述事件引发了对珍稀濒危药材的重要思考，如何解决珍稀濒危药材的资源保护和利用之间的矛盾，即：如何在发挥濒危药材治病救人的独特疗效、保证中医药精华的传承和用药体系完整性的同时达到保护珍稀濒危药材资源的目的，无论从经济层面、生态层面，还是从社会层面而言，都是不可避免亟需解决的重大问题。

为贯彻落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中“加强珍稀濒危野生药用动植物保护，支持珍稀濒危中药材替代品的研究和开发利用”的精神，凝练濒危药材代用品研究中的关键科学问题和技术难点，研讨濒危药材代用品研制的新技术路线和未来发展方向，推进濒危药材原创代用品的研制步伐，香山科学会议第713次学术讨论会“濒危药材代用品研究的科学基础”于2021年10月20～21日在北京召开。会议聘请中国医学科学院药物研究所于德泉研究员、中国中医科学院黄璐琦研究员、中国医学科学院庾石山研究员共同担任本次会议执行主席。来自药品监管，中药资源学、中医中药学、天然药物化学、药理毒理学等多个学科领域的20余家单位的40余名专家学者应邀出席了本次会议。会议围绕（1）濒危药材资源现状；（2）濒危药材药效物质基础研究中的关键科学问题；（3）濒危药材代用品的研究路径和注册技术要求等中心议题进行了深入讨论。

中国医学科学院药物研究所庾石山研究员作题为“濒危药材代用品研究的科学基础”的主题评述报告。报告首先阐述了濒危药材代用品研究的重要性和紧迫性：濒危药材，尤其是濒危动物药材，具有起效快、作用强、疗效明确的特点，为100余种名优中成药和300余种经典名方的君药或主要药味（如：安宫牛黄丸、麝香保心丸、西黄丸、紫雪、云南白药、片仔癀等），2020版《中国药典》（一部）中收载的1606种中成药中高达983种（占比61%）含有濒危药材，其产值高达数千亿元；而且，濒危药材在中医的临床处方中使用频率也很高。由此可见濒危药材在中医药防治重大疾病中起着关键作用。然而，由于资源枯竭和用药量的不断增加，诸多濒危药材的资源量普遍下降甚至灭绝，许多国宝级中成药将面临断供。因此，开展濒危药材代用品的研制或寻找是国家亟需解决的重大科学难题。针对目前濒危药材代用品研制或寻找途径存在的独特疗效物质（具有临床价值的物质）不明确，代用品的质量和有效性难以保证的关键问题，提出濒危药材中独特疗效物质的研究是创制有效成分组成、比例一致、疗效等同的代用品的前提和基础。通过深入剖析人工麝香和人工熊胆粉两个成功案例，凝炼出濒危药材代用品研究中的关键科学问题：（1）濒危药材发挥独特疗效的物质基础是什么？（2）濒危药材独特疗效物质干预生命过程的机制是什么？（3）如何实现独特疗效物质的高效制造并研制有效成分组成、比例一致、疗效等同的原创代用品？报告针对上述三个关键科学问题提出了解决方案，解析了濒危药材代用品研究的主要研究内容，并提出濒危药材代用品研究有赖于以下三方面的科学基础：（1）科学系统的研究理念和创新的研究范式：建立物质-机制-药效-代用品的多要素、多水平联动的系统研究思维，在全面揭示濒危药材独特疗效物质的基础上，实现与天然濒危药材有效成分组成、比例一致和疗效等同的整体替代；（2）新型研究技术的集成应用；（3）多学科交叉协作的研究模式，整合有机化学、分析化学、药理毒理学、合成生物学、化学生物学等多学科的优势资源，激发创新活力取得原创突破。

主题评述报告引发了与会专家的强烈共鸣和热烈的讨论。专家们一致认为濒危药材作为中医药发展的战略资源，其代用品的研究意义重大，应从国家层面加大支持力度，设立专项研究课题，给予充分资金资助。与会专家还就濒危药材代用品的命名原则、药效物质研究的难点和方法、中医临床功效的生物效应诠释、临床评价及注册审评技术要求进行了深入而广泛的讨论，大家一致认为，本次香山科学会议召开非常及时、很有必要，有助于认清形势、把握要求，系统分析面临的挑战和不足，研讨濒危药材代用品的发展方向、重要进展、关键的科学问题和发展难点等问题，并提出了对策建议。

 一、濒危药材资源现状

  濒危药材资源状况的研究，有助于准确掌握濒危药材资源情况，摸清家底，是资源保护、开发利用的基础性工作。一方面，明确目前最亟待解决的濒危药材种类，探讨它们在开发利用过程中存在的困难及可能的解决途径；另一个方面，通过分析濒危药材的致危因素，研讨针对性的保护策略，为濒危药材的保护和可持续开发利用提供依据。

与会专家作了题为“中药资源濒危现状与开发策略”的中心议题报告。报告针对不同的濒危药材资源进行了分类，分析造成现状的致危因子，建议对它们采用各自适用的保护策略。在此基础上，报告对野生濒危药用资源的保护提出了对策和建议：（1）更新《野生药材资源保护管理条例》；（2）加大宣传《野生动物保护法》、《野生植物保护条例》及关联规定，增强公众保护意识；（3）对以濒危物种为药材基源物种的中药新药或保健品严格评估；（4）栽培与引种并行，广泛开展资源替代研究。报告特别强调指出了现有熊胆企业面临的巨大问题，“活熊取胆”残忍的操作严重影响了我国在国际上动物保护的形象，受到国际动物保护组织的质疑；且在取胆过程中熊极易感染，熊胆的质量难以规模化地控制，对未来行业需求造成负面影响。因此，寻求或研制质量可控、符合动物伦理要求的熊胆粉代用品迫在眉睫。

与会专家还分别作了题为“濒危药材的使用和保护现状”、“濒危药材DNA条形码数据库构建与应用”。

与会专家经过充分的交流与讨论，一致认为，濒危药材在防治疾病和中医药文化传承中发挥着重要作用，但其资源状况形势严峻，不容小觑。一部分濒危药材可以通过种植、养殖方法解决资源问题，而难以种植、养殖或种植养殖的经济成本太高的濒危药材，则需要积极寻找或者研制代用品，采用现代科学技术（化学合成、生物学合成等）的方法和思路来解决资源问题。

 二、濒危药材药效物质基础研究中的关键科学问题

濒危药材药效物质研究是创制有效成分组成、比例一致、疗效等同的人工代用品的前提和基础。如何从濒危药材的复杂体系中精准发现和表征其中药效物质，是濒危药材药效物质基础研究的核心内容，需要药物化学、药理学、结构生物学等多学科的交叉协作才能实现。

本中心议题聚焦濒危药材药效物质研究中的诸多难题和挑战，汲取成功案例的宝贵经验，凝练科学要点，试图构建科学有效、具有普适性的研究范式。

与会专家作题为“濒危中药材药效物质研究及其可持续发展对策”的中心议题报告。该报告认为，解决濒危药材的资源问题，首先必须阐明濒危药材的药效物质，在此基础上，根据濒危药材的生物学特性和药效物质的性质，制定资源解决方案。肉苁蓉、重楼、石斛等植物类药材和全蝎、水蛭、蜈蚣等昆虫类药材可以通过种植、养殖的方法解决资源问题；沉香、血竭等树脂类药材、一级青蒿素、紫杉醇等单体成分可以采用化学或生物学合成解决资源问题；虎骨、犀角、羚羊角、穿山甲等难以养殖的动物类药材需要通过研究代用品解决资源问题。

与会专家还分别作了题为“濒危动物来源的中药材替代物功效（药效学）研究”、“植物来源的濒危药材药效物质基础的研究策略和研究方法”、“濒危动物药材药效物质基础的研究策略和研究方法”的专题报告。

在本中心议题的讨论环节，各位专家均表达了对濒危药材中药效物质研究必要性的肯定，讨论的要点在于以下几点：（1）小分子物质研究中关注水溶性和微量成分，重视中等分子和大分子物质的研究，尤其是蛋白质等大分子物质空间结构的表征及空间结构与功能的关系；（2）明确药效物质研究的程度和要求，应对濒危药材的化学成分进行系统研究，在现有科学技术的条件下尽可能全面地揭示其药效物质；（3）在药效学评价中，必须学习参考中医药理论，理解其内涵，建立适用的评估模型，并且在多种模型上实现生物效价与传统功效的桥接。

三、濒危药材代用品的注册技术要求

  2020年3月30日，国家市场监督管理总局公布新修订的《药品注册管理办法》，中药注册分类的配套文件《中药注册分类及申报资料要求》也于同年9月28日正式发布，其中，将中药注册分类按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类，并细化申报资料要求。在新的注册分类下，对濒危药材代用品适用的注册技术审评的要求进行深入解读，明确药学、药效学、安全性评价、临床试验等部分的审评要点，有助于从实验源头进行科学设计，在技术层面评估和把控各个环节的效益和潜在风险，最终产出安全有效、质量可控、符合国家药品注册管理办法要求的新药产品。

与会专家在中心议题报告中介绍了中药审评工作情况（含濒危药材代用品）。详细介绍了中药审评改革要求和审评改革工作进展，药审中心紧紧围绕保护公众健康的工作使命，深入贯彻落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，以满足临床急需、推动中药新药上市为重点，以指导原则等审评技术标准的制修订工作为抓手，加快建立符合中药特点的中药审评标准体系，推动改革完善中药审评审批机制，促进中医药高质量发展。报告同时介绍了濒危药材代用品研究申报的相关政策和技术要求。

与会专家还分别作了题为“濒危药材代用品非临床安全性研究评价”、“药材替代临床评价的关键问题与思考”的专题报告。

针对本中心议题，与会专家进行了热烈而充分的讨论，讨论的要点在于：（1）在非临床阶段，加强代用品与天然药材的体内过程及安全性的对比研究，为临床试验提供更多的证据；（2）在新的注册分类下，濒危药材代用品适用的临床评价要求是什么？对于物质完全替代（90%及以上）的药材代用品，是否有必要进行临床试验？（3）在临床评价中，如有单味药材制剂的，药材代用品应以单味药材制剂作为对照；没有单味药材制剂的，应以何种方式进行？是否有必要将含有濒危药材的每一个中药标准处方都进行替代后的临床验证？（4）对于濒危药材代用品，是否有必要研究其性味、归经，从而赋予其中药的属性？

四、共识与建议

濒危药材，尤其是濒危动物药材，在临床上多用于急症、重症和/或慢病的治疗，具有疗效确切、起效快、作用强等特点，在防治重大疾病的临床应用中具有不可替代的关键作用。由于资源枯竭和用药量增大，濒危药材的资源量急剧下降甚至灭绝，严重威胁到中医药传承、中医药用药体系的完整性和中药产业的发展。因此，开展濒危药材代用品的研制或寻找是国家亟需解决的重大科学难题。本次会议围绕濒危药材代用品研究中的药效物质基础、作用机制及研究模式三个关键科学问题进行了广泛而深入的讨论，达成以下共识和建议：

1. 开展濒危药材化学成分的系统研究，紧密结合基于中医临床功效的药效评价，以期全面揭示药效物质。

2. 采用分类策略研究濒危药材的替代路径。除种植/养殖、类同品替代、新药用部位研究等方法外，针对难以种植、养殖的濒危药材应充分应用现代科学技术的方法和思路开展代用品的研制。

3. 尽快出台适用于濒危药材代用品的注册技术审评指南，建议如下：（1）制定濒危药材代用品的命名指导原则，建议以“制备方法+药材名”命名；（2）明确濒危药材代用品的来源途径，建议濒危药材代用品和天然药材的有效成分的相似性达到90%以上；（3）基于天然濒危药材的功效，系统开展代用品的药效评价，药效应与天然濒危药材相当；（4）在临床评价中，濒危药材如有单味药材制剂的，代用品应以该单味药材制剂为对照；（5）进行全面的濒危药材代用品安全性研究。

4. 基于濒危药材代用品研究的重要性和紧迫性，建议国家设立专项研究课题，给予充分资金资助，鼓励开展原创性、探索性研究。

资料来源：香山科学会议网

http://www.xssc.ac.cn/waiwangNew/index.html#/xsscNew/homeNew