题目：毒品成瘾的关键分子机制及干预策略研究成果

完成人：李涛，李生斌，刘新社，王振原，赖江华，韩卫，赵晓杰，官方霖，晏庭林

第一完成单位：西安交通大学

成果简介：毒品成瘾是一个世界范围内的严重危害公共健康和社会安全的问题,其神经生物学机制还不清楚,目前还缺乏有效的治疗药物或复吸干预措施。对毒品成瘾机制的研究,不仅具有巨大的医学和药学应用价值,也是国际脑科学基础研究的重要前沿。

“成瘾的生物学基础”、“记忆存储和提取的机制”被《科学》等国际著名期刊列为国际科学界面临的急需研究解决的最重要科学问题之一。近年来，毒品相关的各类恶性案件呈增长趋势，其中涉及法医鉴定的伤害及死亡案件明显增多。因此，吸毒与毒品成瘾已成为法医学研究的重要内容。基于此，本课题组自上世纪90年代开始，针对我国最常见的阿片类及苯丙胺类滥用毒品，依托西安交通大学卫生部法医学重点实验室以及环境与疾病相关基因教育部重点实验室，在4项国家自然科学基金面上项目、2项教育部留学回国启动基金，以及陕西省自然科学基金、科技攻关、国际合作等4项省级基金的连续资助下，围绕毒品成瘾的神经生物学机制、成瘾记忆存储和提取机制、毒品成瘾的关键脑区及靶点、成瘾人群易感基因的筛查及临床表型调查等方面展开了系统研究,获得以下主要创新性研究成果。

1. 揭示了毒品成瘾的关键脑区和重要分子信号转导通路。发现了与吗啡躯体依赖及精神心理依赖形成密切相关的前额叶皮质(FrA)、伏隔核(Acb)等关键脑区，揭示了MAPK家族蛋白的参与作用。首次发现FrA中ERK信号转导通路在环境线索记忆诱导的阿片类毒品复吸中具有重要作用。明确毒品成瘾状态下，多巴胺D3R与NMDA受体相互作用，首次提出了Acb 区D3R通过调节NR2B受体参与吗啡的敏化形成。发现△FosB蛋白在毒品成瘾中的调控作用，证实了△FosB相关信号通路参与毒品依赖行为敏化效应的形成和维持。为有效的治疗干预毒品成瘾的发生及复吸提供了理论依据和指导。 

2. 提出了毒品成瘾的干预及治疗策略。研究发现机体适时的应激可以有效的阻滞成瘾记忆的再巩固过程，内源性加兰肽的小分子模拟物Galnon可以促进吗啡诱导的位置条件偏爱(CPP)的消退过程。特异性多巴胺D3R拮抗剂nafadotride通过抑制NMDA受体NR2B抑制吗啡诱导小鼠行为敏化了；天然黄酮类药物木犀草素Luteolin通过MAPK/ERK-ΔFosB信号转导通路抑制甲基苯丙胺诱导小鼠行为敏化。为临床毒品成瘾药物的开发提供了切实可行的策略。

3.阐明了毒品成瘾者心理健康状况与成瘾行为的相关性及遗传特点。对成瘾人群进行问卷调查，使用SPSS对数据进行统计分析，从毒品依赖者心理健康状况、社会支持系统等环境机制方面与成瘾行为的相关性进行社会学研究。通过对海洛因成瘾、精神分裂症以及抑郁症的人群进行遗传分析，发现多巴胺D4R基因多态性与精神分裂症和海洛因成瘾密切相关；谷氨酸受体GRIN2A、DRD2及5-HT1AR受体基因多态性与海洛因成瘾易感性相关；MIR137和CACNA1C基因以及8q21.3位点与汉族人群精神分裂症之间存在相关性。成瘾易感基因的发现为早期识别成瘾行为并进行心理干预、药物治疗奠定理论基础。

相关研究在Neuroscience、Plos One、中国药物依赖杂志等国内外专业学术期刊上发表研究论文34篇，其中在SCI期刊上发表科技论文23篇，总影响因子达65.5，他引总数达251次；在国内专业学术期刊发表论文11篇；学术会议交流论文2篇。其中20篇主要论文的总影响因子57，他引次数达241次，单篇最高引用34次。引文期刊包括神经科学等领域著名期刊，如Nature Reviews Neuroscience (IF：31.4)；PNAS(IF：9.67)；Neuroscience and Biobehavioral Reviews (IF：8.8)；Journal of Neuroscience (IF：6.344)；Antioxidants & Redox Signaling(IF：6.344)；Neuropharmacology (IF：5.106)；Addiction Biology(IF 5.359)等。

研究结果多次在国内外学术会议上进行了大会报告或交流,在国内外学术界引起了较大的反响和好评,多次被邀进入戒毒所对吸毒人员进行宣传教育，产生了良好的社会效益。其中“毒品依赖者心理健康状况与成瘾行为的相关性”论文获得2006年陕西省自然科学优秀学术论文奖。通过本项目研究已培养硕士研究生15名,博士研究生7名。

资料来源：中国知网。