癌症代谢靶点的盘点

癌症代谢目标的首次发现：

1924年，OttoWarburg首次发现，癌细胞大部分ATP的产生与正常细胞通过氧化磷酸化（OXPHOS）生成的方式不同，而是通过有氧糖酵解产生的。最初科学家认为这种Warburg效应是癌症产生的一个原因，但后来证实，这种向糖酵解代谢的转变正是癌细胞转化作用造成的。

基于癌细胞中的遗传改变和表观遗传修饰会影响细胞代谢途径的背景，不同代谢通路为癌症的治疗提供了可行的靶标。现根据癌症代理机理，对这些靶点和已有相关研究的产品进行了汇总。

癌症代谢的主要靶标

糖酵解，戊糖磷酸途径和转运蛋白

糖酵解速率的增加（约200倍）可以比OXPHOS产生更快的ATP水平，但这一过程效率较低，进而癌细胞对葡萄糖的需求增加。因此，在癌细胞膜上GLUT表达水平增加，MCT表达也是如此，MCT把细胞内增加的乳酸运走。另一个常见的适应是增加谷氨酰胺转运蛋白的数量。谷氨酰胺分解代谢的第一步是通过GLS1将谷氨酰胺水解成谷氨酸和氨，这在脂类生物合成和NADPH生成中是重要的一步

此外PPP途径也有所增强，PPP途径是合成氨基酸前体和NADPH（脂质和核苷酸合成的组成部分，以及氧化还原稳态）所必需的。根据癌细胞的需求不同，葡萄糖被导入PPP途径或糖酵解途径（或两者）。F通过PPP的流量也有所增加。 PPP需要产生氨基酸合成的前体和NADPH（脂质和核苷酸合成的组成部分，以及氧化还原稳态）。例如，在高氧化应激期间，癌细胞将葡萄糖通量从糖酵解转移到PPP中以产生更多的NADPH。

KrebsCycle三羧酸循环

葡萄糖被分解成丙酮酸，然后被运送到线粒体。它被转化成乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环。产生ATP、基酸合成的前体和还原剂NADPH。参与该循环的主要酶之一是GDH，其将谷氨酸转化为α-KG，α-KG是在Krebs循环中必不可少的中间产物。已有研究显示抑制GDH的活性阻碍Krebs循环中谷氨酰胺的使用，并且使胶质母细胞瘤细胞对葡萄糖撤出敏感。α-KG是突变形式的IDH的作用底物，已知IDH的突变与癌症发生相关联。突变IDH将α-KG转化为D2HG，导致D2HG的细胞内高水平。D2HG竞争性阻断α-KG 与一种称为2-OG-依赖性双加氧酶的酶家族成员结合，该家族的酶是重要的表观遗传事件的调节剂。此外，IDH突变损害细胞的氧化还原能力。

Lipidogenesis

最近的证据表明，在某些类型的癌症如前列腺癌中，细胞增殖的启动更依赖于脂质代谢而不是糖酵解。靶向抑制脂肪酸合成可以削弱细胞增殖和存活的能力，因为它限制了脂质膜的产生，以及阻断线粒体中脂肪酸的β-氧化。

pHand Redox Balance pH和氧化还原平衡

由于质子泵和离子转运蛋白的表达增加，癌细胞能够在其恶劣的微环境中存活。氢离子的异常调节导致穿过肿瘤细胞膜内外的pH梯度逆转，导致更为碱性的细胞内pH（pHi）和更酸性的细胞外pH（pHe）。癌细胞存活至关重要的是细胞内环境不会变酸，因为这可以诱导细胞凋亡。

下方表格为癌症代谢的主要靶标及陶素优势产品：

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