碱促进的杂原子（氧-，氮-，硫-）甲基化反应是有机合成领域的一类常见反应，迄今已有一百多年历史。该类反应最常用的甲基化试剂包括碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯。碘甲烷和硫酸二甲酯均为剧毒试剂，合成操作非常不安全，其大量使用会带来严重的环境污染。碳酸二甲酯虽然属于绿色低毒试剂，但甲基化反应性较低，反应通常需要高温高压才能进行。因而，发展绿色温和的甲基化新方法成为该领域一个亟待解决的问题。最近，中国科学院上海有机化学研究所俞飚院士课题组在该领域取得了突破，发展了一种以磷酸三甲酯为甲基化试剂、氢氧化钙为碱的杂原子甲基化新体系，相关成果以“A mild heteroatom (O-, N-, and S-) methylation protocol using trimethyl phosphate (TMP)-Ca(OH)₂ combination”为题发表在Synthesis期刊上（DOI: 10.1055/a-1731-3852）。

  磷酸三甲酯（TMP）是一种易得有机试剂，常温常压下为液体，可与水与任意比例混溶。该试剂的毒性较低，orl-rat LD50:1165 mg/kg，目前主要用作医药、农药的溶剂和萃取剂。磷酸三甲酯作为杂原子甲基化试剂偶有应用，但反应通常需要强碱和高温（120-180 ^oC），且底物范围较为有限。综合这些已有信息来看，TMP有潜力成为一种绿色温和高效的杂原子甲基化试剂，但需要寻找到一个合适的反应条件，以实现较低的反应温度下对广泛类型的杂原子亲核底物的甲基化。

  在这项研究中，作者对以TMP为甲基化试剂的甲基化体系进行了细致考察，在这一过程中，意外发现磷酸三甲酯-氢氧化钙组合是一种极为温和高效的甲基化新体系，在这一体系下，一系列杂原子底物如酚、磺酰胺、含氮杂环如咔唑、取代吲哚等可以在80 ^oC的温和条件下实现高效甲基化。对于包含巯基的底物，反应可以在室温下迅速完成，高产率得到硫甲基化产物。进一步的研究表明，以TMP为甲基化试剂的巯基甲基化反应可以在水相进行，在此条件下，醇羟基、酚羟基及氨基不受影响。一些典型实例如下图所示。

  这一甲基化体系还有一个突出的优点在于反应操作和后处理都十分简便，例如，对于酚的甲基化，只需要把底物酚、氢氧化钙、TMP置于反应瓶中，不加搅拌子，直接置于80 ^oC油浴中加热数小时至反应完成，然后加入石油醚溶解产物，直接上样进行硅胶柱层析即可得到高产率的纯净甲基化产物酚甲醚。

  鉴于这一反应的绿色、温和、高效、易操作的优点，该甲基化体系有望在很大程度上替代传统的碘甲烷/硫酸二甲酯甲基化体系，在有机合成领域得到广泛应用。

论文链接：https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/a-1731-3852