2021年12月9日，美国耶鲁大学医学院Murat Günel等研究人员在nature medicine上发表题为“PPIL4 is essential for brain angiogenesis and implicated in intracranial aneurysms in humans”的文章。该研究发现PPIL4对脑血管生成至关重要，并与人类颅内动脉瘤(Intracranial aneurysm, IA)有关。

颅内动脉瘤（IA）破裂通常在没有预警信号的情况下发生，导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血，26%的病人在入院前猝死，1年内死亡率接近50%。尽管全基因组范围内的相关性研究已经确定了适度增加IA风险的常见遗传变异，但具有较大影响的变异目前仍然不明确。

研究人员使用全外显子组测序技术，发现PPIL4（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4）基因的罕见且有害变异体在IA患者中显著富集，并与IA风险相关（图1）。

PPIL4对脊椎动物脑血管生成至关重要。为了研究PPIL4未知的生物学功能，研究人员利用两个成熟的脊椎动物模型系统，展示了PPIL4在脊椎动物脑血管壁完整性和血流动力学中的作用。实验结果表明，PPIL4缺失会导致体内脑出血。

此外，PPIL4缺失导致血管复杂性和形态的显著变化，以及中脑CtAs和主动脉弓动脉的破裂。在主动脉弓动脉中观察到的形态学缺陷，以及随后PPIL4下调的异常体外内皮管形成，表明与PPIL4缺失相关的血管表型可能是由于其对血管组织的主要影响，而不是脑实质-血管细胞通讯的缺陷。在ppil4-/-背景下将人野生型PPIL4的内皮特异性过表达进一步支持了这一假设，这可防止在2.5dpf纯合突变斑马鱼中观察到的脑血管缺陷（图2）。总之，这些结果表明ppil4的内皮表达在建立功能性脑血管形态和完整性中起重要作用。

实验表明，PPIL4通过与已知的血管生成调节剂和Wnt信号分子JMJD6结合，增强Wnt信号，Wnt信号是脑血管发育和完整性的关键细胞途径。IA相关的PPIL4 G132S破坏了这种相互作用，导致Wnt信号活性降低。ppil4和jmjd6敲除斑马鱼之间的表型重叠进一步表明，受损的PPIL4-JMJD6相互作用解释了PPIL4缺失引起的脑血管缺陷（图3）。

综上所述，该研究表明PPIL4作为IA易感基因，是Wnt信号传导和脊椎动物脑血管发育中一种新的关键调节分子。这些结果可提高对IA发病机制以及脊椎动物脑血管发育的理解，激发对新的诊断和治疗选择的研究。

参考文献：Barak T, Ristori E, Ercan-Sencicek AG, et al. PPIL4 is essential for brain angiogenesis and implicated in intracranial aneurysms in humans. Nat Med. 2021;27(12):2165-2175.

  

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撰文：邹婷婷

编辑：刘振兴

审核：张贤钦