本文“Serum Iron Overload Activates the SMAD Pathway and Hepcidin Expression of Hepatocytes via SMURF1”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿：2023年9月27日；修回：2024年1月17日；接受：2024年1月18日；上线：2024年2月4日

最近的研究表明，循环（血清）铁过载和组织（肝脏）铁过载以不同的方式调控BMP/SMAD通路以及hepcidin（铁调素）表达。肝脏铁过载可以诱导肝窦内皮细胞产生BMP6，从而激活BMP/SMAD通路，导致hepcidin表达。然而，血清铁过载虽然也可以激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达，但却不会诱导BMP6表达。因此，血清铁过载是如何激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达的，还有待阐明。

本研究通过建立血清铁过载的细胞和小鼠模型，探究了血清铁过载激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达的分子机制，发现SMURF1是血清铁过载激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达的关键分子。

图 SMURF1在血清铁过载调控BMP/SMAD通路及hepcidin表达的可能机制（使用bioRender.com绘制）。

本研究通过使用2 mg/mL的铁饱和转铁蛋白处理肝细胞，建立了血清铁过载的细胞模型。通过该模型，发现仅血清铁过载并不能激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达；但在BMP6和血清存在的情况下，血清铁过载可以进一步激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达。深入的研究发现，泛素-蛋白酶体降解通路在血清铁过载激活BMP/SMAD通路中发挥了重要的作用。通过筛选，本研究发现E3泛素连接酶Hect家族成员SMURF1参与了血清铁过载对BMP/SMAD通路以及hepcidin表达的调控。在机制上，血清铁过载通过降低SMURF1，上调SMAD1和BMPRs蛋白水平，从而激活BMP/SMAD通路以及hepcidin表达。

此外，本研究还分别建立了血清铁过载和肝脏铁过载的小鼠模型，并在这两种小鼠模型中检测了SMURF1的表达情况。结果发现在血清铁过载小鼠模型中，在肝BMP6上调表达前，SMURF1就表现出降低表达，同时伴随着SMAD1/5激活以及hepcidin表达增加；而在肝脏铁过载小鼠模型中并没有检测到SMURF1的表达改变。

血清铁过载通过降低SMURF1蛋白表达增强肝细胞对BMPs的敏感性和反应性，从而激活SMAD1/5并上调hepcidin表达。因此，可以通过抑制SMURF1，例如通过SMURF1的抑制剂Smurf1-IN-A01，潜在地用于铁过载相关疾病的治疗。

引用本文：

Zhang N, Yang P, Li Y, Ouyang Q, Hou F, Zhu G, et al. Serum Iron Overload Activates the SMAD Pathway and Hepcidin Expression of Hepatocytes via SMURF1. J Clin Transl Hepatol. 2024;12(3):227-235. doi: 10.14218/JCTH.2023.00440.

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2023-00440

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通讯作者：徐安健

研究员，副教授，硕士生导师，入选北京市优秀人才（骨干）计划。

常年从事铁代谢相关疾病的机制研究，在国内外发表论文50余篇，作为第一作者或通讯作者被SCI收录论文17篇。

先后主持国家自然科学基金面上项目，北京市自然科学基金面上项目，中国肝炎防治基金会科研基金，首都医学发展科研基金等基金项目。

Journal of Clinical and Translational Hepatology简介

Journal of Clinical and Translational Hepatology（JCTH，《临床与转化肝脏病杂志》，pISSN: 2225-0719, eISSN: 2310-8819）是由重庆医科大学附属第二医院主办，Xia & He Publishing Inc. （华誉出版社）出版的英文学术期刊，主要收录肝病领域的临床或转化相关的研究论文、综述、述评等。 

2022 Impact Factor: 3.6 

2022 CiteScore: 5.6

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