铜催化细胞状态变化

这一研究发现线粒体内一种铜离子依赖的催化过程，如果铜离子存在，过氧化氢能把NADH氧化为NAD+，没有铜离子存在则氧化为环氧NADH。在巨噬细胞中，铜离子存在能通过这一过程促进细胞激活，促进炎症反应发生。神奇的是还发现二甲双胍能抑制这一过程，根据对这一现象的研究，作者找到更特异性的小分子化合物抑制剂。这种抑制剂能对巨噬细胞激活相关的炎症反应产生强烈抑制作用。能显著提高急性炎症动物生存率。我个人想到这一研究给过去人们长期使用铜作为杀菌作用的做法提供了一种新的解释。铜离子本身能杀死细菌，人类在使用铜材料过程中，一定会有一些摄取，这种外源性铜离子或许能通过促进炎症反应产生免疫杀菌活性。

Copper catalyses changes in cell state (6wong.com)

最新研究在细胞线粒体中发现了铜离子能调节细胞状态转变背后的细胞变化过程。抑制铜介导催化的小分子可抑制巨噬细胞活化，在急性炎症模型中提供治疗益处。

问题

细胞如何快速响应环境中的物理和化学变化？虽然基因突变会导致细胞特性的变化，但非遗传机制可以驱动快速适应，这是一种广义上称为细胞可塑性的现象。细胞可塑性参与健康和疾病的基本生物过程。例如，肿瘤细胞可以从高度增殖状态转变为更具侵袭性的状态，从而导致癌症转移1.在炎症期间，免疫细胞可以转化为执行炎症反应并促进组织修复的细胞。在炎症失调期间，这些转化可能会出错，导致组织损伤。调节免疫细胞活化和驱动炎症的分子机制尚不完全清楚2.是否有可用于治疗干预的炎症主调节因子？

发现

在对据报道选择性杀死癌症干细胞的天然产物的作用机制调查中，我们将铁确定为其靶标3.这导致发现铁摄取在这些细胞中上调，并且它驱动癌细胞的可塑性，在表观遗传水平上起作用 - 也就是说可通过影响基因表达而不影响DNA序列4.在这些细胞中，我们还发现细胞膜蛋白CD44，它是透明质酸分子的主要受体。5，调节铁结合透明质酸的摄取4.这一现象促使作者寻找控制免疫细胞可塑性的类似分子机制。在这项研究中，作者用质谱技术分析了活化前后巨噬细胞的金属含量。这揭示了活化的炎症巨噬细胞中铜和铁的增加，这些增加主要由CD44和透明尿酸介导。进一步的调查没有发现已知的铜依赖性酶在炎性巨噬细胞中上调。这表明活化的巨噬细胞中存在化学反应性的铜离子池。

我研究线粒体的细胞器中的铜（ii）离子直接催化过氧化氢氧化称为NADH的代谢分子，从而产生NAD离子（图1）。这推动了免疫细胞激活的代谢和表观遗传编程。值得注意的是，我们发现二甲双胍（一种用于治疗2型糖尿病的药物）可能会干扰巨噬细胞的活化，可能是因为它结合线粒体中的铜（ii）离子，阻止它们催化NADH的氧化。利用热力学原理，我们设计了一种名为LCC-12（也称为双胍）的二聚体，它甚至比二甲双胍更好地与铜结合并灭活线粒体中铜（ii）介导的催化作用。引人注目的是，LCC-12促进了急性炎症动物模型的存活率。这些结果验证了生物学中的一个关键概念，即细胞可塑性的药理学控制可以赋予治疗益处。

图1 |铜（ii）离子调节炎症的代谢编程。NADH（中）与过氧化氢（H2O2，绿色）根据铜（ii）离子（Cu（ii））的存在与否而有所不同。在没有铜的情况下，H2O2促进NADH环氧化（红色箭头表示的反应），导致环氧-NADH的产生（左）。相比之下，铜催化H2O2-NADH到NAD的依赖性转换（蓝色箭头;右）。插图中的实验质谱峰显示了所描述分子种类的相对丰度。

影响

我们发现了一种调节细胞可塑性的通用铜信号通路。该途径与铜离子作为变构辅因子的长期已知作用形成鲜明对比：与蛋白质结合以改变其功能的分子或颗粒。我们的研究表明，这种机制在各种疾病相关环境中具有广泛的相关性，例如癌症和炎症。它还阐明了炎症和癌症等明显不同的生物学问题所共有的信号通路，从而提出了一个问题，即在其他依赖于细胞可塑性的生物过程中是否会发生类似的事件分子链 - 包括正常发育，伤口愈合和衰老。

我们已经建立的原始治疗策略可能广泛适用于炎症的治疗，尽管急性炎症所涉及的生物学过程很复杂。现在需要进一步的研究来确定这种铜信号通路是否可以在临床中靶向。

— 塞巴斯蒂安·穆勒和拉斐尔·罗德里格斯在法国巴黎居里研究所。

专家意见

作者为铜在巨噬细胞功能中的作用提供了坚实而严格的证据，这可能与正常的生理和疾病有关。具体来说，他们探索了一种分子机制，通过该机制，CD44功能下游的强壮巨噬细胞活化依赖于铜的摄取和运输到线粒体以驱动NADH的产生。因此，巨噬细胞的细胞可塑性取决于线粒体铜。

— 多妮塔·布雷迪在美国宾夕法尼亚州费城的宾夕法尼亚大学。

论文背后

在 COVID-19 大流行开始时，使用我们的研究设施受到限制，但研究治疗感染和炎症的方法除外。从我们之前关于CD44介导的癌细胞可塑性金属摄取的工作中，我们怀疑类似的机制可能在其他环境中起作用，包括免疫细胞激活。其他人表明，感染 COVID-19 的肺部表现出高水平的透明尿酸，而 COVID-19 的死亡通常是由不受限制的炎症引起的。因此，我们开始了一个与我们通常的癌症领域完全不同的研究方向。这需要发明工具来探测和控制以前未知的炎症生物过程。两个特别令人难忘的时刻是发现铜（ii）离子可以作为金属催化剂来调节线粒体中的NADH氧化，并观察到LCC-12对急性炎症的惊人作用。这项工作主要由科学奖金资助，被常规资助机构认为风险太高。