非神经元脑细胞调节行为

星形胶质细胞中的单一基因能够限制重复性行为，表明这些细胞是亨廷顿病和强迫症等疾病中行为紊乱的调节器。

长久以来，神经元一直被视为主要负责行为的脑细胞，但这一长期观点忽视了一种重要的细胞类型——星形胶质细胞。在《自然》杂志上发表的文章中，Ollivier等人报告说，大脑中一部分星形胶质细胞能够控制重复性行为。作者的发现有力地论证了将星形胶质细胞视为各种认知和精神障碍中行为紊乱的关键调节器的必要性。

星形胶质细胞是一种多样的胶质细胞类型，其名称指的是它作为“胶水”的推断功能，即固定神经元和其他脑细胞。与这个绰号一致，星形胶质细胞和其他胶质通常被视为神经元的支持细胞，而神经元则被认为独自负责编码大脑的基本功能：思考和控制行为。然而，新兴研究对此假设提出了挑战，表明星形胶质细胞在神经元之间称为突触的连接处调节信号传递方面发挥着重要作用。因此，星形胶质细胞从神经元的“胶水”提升为神经元功能的操纵者，以及行为的关键驱动因素。

Ollivier等人描述了一群星形胶质细胞的亚群，因其表达Crym基因而引人注目，这些细胞位于大脑的一个部分称为纹状体，负责编码动机和习惯。尽管Crym编码的蛋白质µ-晶状体蛋白在1957年被发现，但直到现在它在大脑中的作用大部分仍未被探索。

对大脑中µ-晶状体蛋白功能的兴趣是由遗传研究激发的，这些研究表明Crym基因与看似不相关的大脑疾病之间存在关系。例如，在强迫症（OCD）和亨廷顿病（HD）中，µ-晶状体蛋白与疾病严重程度呈负相关。Ollivier及其同事对µ-晶状体蛋白的定位进行了仔细检查，发现其在纹状体中的密集表达不是针对神经元，而是针对一群星形胶质细胞。他们使用动物模型来探索纹状体星形胶质细胞中Crym下调的行为后果，正如在患有OCD和HD的人身上观察到的那样。

通过一系列行为测试，作者报告说，人工减少（敲低）Crym的表达对运动控制或焦虑没有影响，但显著增加了“固执行为”，或者说是没有明显目的的重复性行为模式。在啮齿类动物中，固执行为表现为增加诸如埋藏弹珠、自我梳理、舔饮水口和探索熟悉物体等行为的时间。固执行为是许多精神和认知障碍的一个组成部分，这些障碍的特点是在不同思维和行为之间转换困难——这种能力被称为认知和行为灵活性。这些疾病包括OCD和HD，以及中风和其他形式的脑损伤、某些痴呆症、自闭症谱系障碍、精神病和注意力缺陷多动障碍。以前，人们并不理解固执行为可以作为行为的独立特征被隔离出来，或者它是由非神经元细胞介导的。

为了确定µ-晶状体蛋白减少是如何导致固执行为的，作者接下来探讨了缺乏星形胶质细胞中Crym表达的小鼠中向纹状体发出信号的神经元的生理学。他们发现神经元产生的兴奋性和抑制性信号的总体平衡发生了转变（图1）。这种平衡通常是由星形胶质细胞紧密调节神经递质分子的释放及其从突触中移除来维持的。了解了这一点，作者应用了一种技术来沉默缺乏星形胶质细胞中Crym表达的小鼠中过度活跃的兴奋性神经元，并观察到行为固执行为的减少。这表明，恢复这条通路中正常的星形胶质细胞-神经元信号传递是一种减轻固执行为的潜在治疗策略。

图1 | 大脑星形胶质细胞与神经元之间的信号传递允许灵活而非重复的行为。a，在控制动机和习惯的小鼠大脑部分（纹状体），Ollivier等人1发现了一种非神经元细胞亚群，称为星形胶质细胞，因其密集表达编码蛋白质µ-晶状体蛋白的Crym基因而与众不同。他们发现，表达Crym的星形胶质细胞（红色）有助于严格控制突触（神经元之间的连接）处兴奋性神经递质分子的释放，因此对小鼠的正常行为至关重要。b，当作者人为地耗尽纹状体星形胶质细胞中的Crym表达（粉色）时，他们观察到兴奋性神经元的抑制解除和兴奋性神经递质分子的释放增加，导致神经元超活性。Crym的减少导致小鼠缺乏行为灵活性，使它们从事如过度自我梳理等重复性行为模式。

要理解星形胶质细胞与神经元之间调节行为灵活性发生的信号传递的更细节，以及µ-晶状体蛋白减少如何中断这一信号传递，仍有工作要做。作者指出，通过星形胶质细胞蛋白GAT-3减少抑制性分子的释放可能是由Crym敲低触发的兴奋性和抑制性信号失衡的原因——这是一个未来研究的令人兴奋的话题。已知µ-晶状体蛋白能响应甲状腺激素改变基因表达，并具有酶活性7。但这些功能如何有助于观察到的星形胶质细胞对神经元活动的调控变化尚待研究。

尽管还有未解之谜，但Ollivier等人进行的实验清晰地为脑疾病中胶质细胞的广泛探索提供了有力且令人信服的案例。这些发现还直接指出了星形胶质细胞与神经元之间信号传递的紊乱作为影响多种脑疾病主要症状的一个基本因素，并为其管理揭示了新的治疗途径。