近日，口腔健康北京实验室王松灵院士团队联合日本爱知医科大学Hideaki Kagami教授在Medicine Plus发表综述文章，系统阐述了硝酸盐的认知历程、来源和代谢，并分别从菌群稳态、炎症-免疫稳态和能量代谢稳态三方面讨论了硝酸盐与机体稳态的关系及可能的机制，以及硝酸盐作为新一代药物的临床应用前景。

稳态是生命体自我调节的动态平衡过程，通过各种生理机制和反馈回路，保持机体内环境的相对稳定。稳态是机体保持健康的必要条件，如何维持机体稳态则是稳态医学研究的重点。通常情况下，机体的各系统并不会发挥全部的生理功能，约有50%的生理潜能储备，用来应对外部环境的挑战，以适应不断变化的生存环境。这种盈余的储备赋予机体应对超负荷环境的能力。硝酸盐作为一种天然膳食营养素, 在调动机体储备潜能，维持机体稳态方面发挥着重要作用。过去，由于对硝酸盐可能形成致癌的N-亚硝胺的担忧，认为硝酸盐对健康有害。而如今，饮食中的硝酸盐对人类健康的作用范式发生了转变。尤其水果和蔬菜中的硝酸盐，已成为健康饮食的重要组成成分。越来越多的证据表明膳食硝酸盐对健康有益，可以维持机体多层次的稳态平衡，达到保护机体并防治疾病的目的。其中，硝酸盐-亚硝酸盐- NO和Sialin介导的细胞生物学功能在硝酸盐维持机体稳态方面扮演着关键角色。

硝酸盐可以通过硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径调节机体内NO的水平，NO在人体内具有多种重要的生理功能，在维持机体稳态中发挥着重要的作用。虽然机体通过NOS可以内源性合成NO，但事实上，高龄衰老、环境变化（缺氧）以及疾病发展均会出现NOS功能障碍，导致NO合成减少，生物利用度降低。而硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径的外源性补充可以维持NO的稳态，这也是硝酸盐维持机体稳态的重要机制（图1）。

图1 经典NOS-NO途径和硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径

此外，Sialin作为哺乳动物细胞膜的硝酸盐转运通道，与硝酸盐之间存在明显的正反馈循环。这对于提高硝酸盐的利用效率至关重要。进一步的研究工作发现，Sialin可能不仅仅是作为转运通道发挥作用。王松灵院士课题组对Sialin的细胞定位进行了探索，发现Sialin不仅存在于细胞膜中，也存在于细胞质和线粒体、溶酶体等细胞器膜上，可以介导一系列细胞生物学功能，包括提升线粒体功能、细胞内自噬功能等。因此，硝酸盐-Sialin环介导细胞生物学作用以及硝酸盐对NO稳态的调节作用是未来研究硝酸盐介导的机体稳态调节的重要方向（图2）。

图2 硝酸盐-Sialin反馈环路

硝酸盐介导的稳态调节包括菌群稳态、炎症-免疫稳态以及能量代谢稳态。微生物群的稳态对维持机体健康至关重要，硝酸盐与菌群的关系复杂多样，细菌可以利用硝酸根和亚硝酸根作为电子受体进行呼吸作用，帮助细菌的存活。但硝酸盐也能通过多种途径抑制细菌的生长。研究发现，硝酸盐的摄入可以降低致病菌的丰度，上调益生菌的丰度，调控人体菌群稳态（图3）。

图3 硝酸盐介导的菌群稳态

此外，越来越多的研究表明无机硝酸盐在炎症-免疫稳态的维持中发挥重要作用。是调节炎症-免疫-脉管系统相互作用的潜力股。可以减轻各种疾病的氧化应激，减少促炎过程和器官损伤，改善免疫细胞和血管功能（图4）。

图4 硝酸盐介导的炎症-免疫稳态

能量代谢稳态是人体生命过程中的重要组成部分，与人体的能量平衡、体重控制、疾病预防等关系十分密切。研究发现，小鼠长期缺乏硝酸盐饮食会出现一系列代谢异常，包括血脂异常、内脏肥胖增加，胰岛素抵抗和葡萄糖耐量减低等。相反，在各种代谢性疾病模型以及健康志愿者中补充硝酸盐，展现出增强运动能力、诱导脂肪褐变和改善胰岛功能等有益作用（图5）。

图5 硝酸盐介导的能量代谢稳态

得益于硝酸盐在稳态调节中的各种作用，其具有多种临床应用前景，包括口腔疾病（龋病、牙周炎、口臭等）、消化系统疾病（应激性胃溃疡、结肠炎、非酒精性脂肪肝等）、心血管系统疾病（高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化等）、运动能力改善（延缓疲劳、提高运动耐力等）、糖脂代谢紊乱（肥胖、糖尿病等）、医源性损伤（放射性损伤等）、术后并发症（缺血再灌注损伤等）、肿瘤防治（辅助治疗增敏等）等（图6）。

图6 硝酸盐的生理功能和临床应用前景

综上，硝酸盐在机体稳态中扮演重要角色，其在维持健康和治疗疾病方面的前景广阔且令人振奋，但仍面临挑战。硝酸盐在人体内的半衰期短，生物利用度低，难以维持有效的血药浓度，这是限制硝酸盐临床应用的瓶颈。为了克服这一限制，王松灵院士课题组正专注于开发一种新型硝酸盐纳米复合制剂——耐瑞特。耐瑞特具有长效性，能够使硝酸盐更持久地释放，并更好地发挥其积极作用。未来，还将对耐瑞特进行必要的安全性评估，以确保其在临床应用中的可靠性。通过深入研究硝酸盐在维持机体稳态方面的作用，硝酸盐有望进一步应用于人类慢性疾病的预防和治疗，为人类健康带来更多福祉。

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Jian Zhou, Huan Liu, Lei Hu, Hideaki Kagami, Songlin Wang. Nitrate and body homeostasis. Medicine Plus 2024. https://doi.org/10.1016/j.medp.2023.100003