我国在砒霜治疗急性早幼粒型白血病方面的开创性研究

      砒霜是中国古代传统的“毒物”。明代《本草纲目》记载了利用砒霜以毒攻毒的一些应用：“砒石解毒治壅（yōng）、烂肉，蚀瘀腐、瘰疬（luǒ lì）”。

      二十世纪70年代开始，哈尔滨医学院第一附属医院借鉴民间方子，制备了含有由砒霜、氯化亚汞的“癌灵1号”注射液[1]。在临床实践中, 哈医大一院的医生们逐步发现“癌灵1号”可单独治疗白血病，且对急性早幼粒型白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）效果最好[2, 3]。在90年代初，又去除了有毒副作用的氯化亚汞，明确指出砒霜（即三氧化二砷）是“癌灵1号”的有效成分，单独使用三氧化二砷（以下简称ATO）注射液即可治疗急性早幼粒白血病[4]。

      1994-1996年，上海瑞金医院与哈医大一院展开合作研究，应用ATO治疗对反式维甲酸和化疗不敏感的APL病人，取得良好治疗效果[5]。相关研究结果发表在1997年的《Blood》杂志，引发国际关注。

中国的知识产权保护情况

      1995年8月23日，哈尔滨医学院第一附属医院以张亭栋为发明人申请了中国专利，1999年8月11日拿到授权，专利号为ZL95108768.1[6]。该专利只有一个独立权利要求：

“1.一种抗白血病、肝癌、淋巴瘤注射液，其组成包括：注射用水，其特征是：所述的注射用水中溶有三氧化二砷1-10克，氧化钠8克，共计1000毫升。”

      这是一个典型的注射液组分专利。由于“癌灵”的成分早已公开，1995年专利的新颖性主要在于去除了轻粉（氯化亚汞）。该专利存在以下几点严重的缺陷：

      值得注意的是，1996年，张亭栋也在美国申请了专利，申请号08702011，并要求了中国的优先权，但是在美国审查并不顺利[8]。直至2004年4月11日，该专利终于在美国拿到授权，即US6720011[9]。美国专利的授权权利要求范围相较于中国专利没有实质性的突破。其权利要求1的范围与中国授权专利的主要区别在于：1.将中国专利的“注射用水中溶有三氧化二砷1-10克，氧化钠8克，共计1000毫升”换算成了组分百分比。2.药物的适应症仅针对白血病，去除了无实施例支持的肝癌与淋巴瘤适应症，3.增加了10%葡萄糖的组分。独立权利要求3保护的范围稍大，要求了0.1%-1% ATO溶液治疗白血病的用途。美国专利的权利要求依然存在重大缺陷，作为一个注射液组分的专利，只要求了稀释使用前的ATO起始配制液的浓度，没有要求最终注入人体的ATO浓度，也没有要求ATO治疗病人的日剂量，致使发明无法得到有效保护。2012年6月5日，这一专利在美国因不交专利费而无权。

美国的跟进研究和知识产权运作

      1997年，美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（以下简称SK中心）的Raymond P. Warrell, Jr.博士在获知中国这一科研成果后，迅速开始了对这一药物的布局。首先，他在美国组织了用ATO治疗了12例APL的1期临床试验，效果良好；随后组织了包括40个病人的多中心参与的2期临床试验，获得巨大成功[10]。

      在美国的临床实验中所用剂量参考了中国的临床实验数据，后来由于受试病人中的儿童对固定剂量的ATO有强烈副作用反应，Raymond等根据病人体重进行了剂量改进，最终确定0.15mg/kg的ATO每日治疗剂量。据此，1997年11月10日，SK中心申请了ATO治疗白血病的剂量方面的临时专利，申请号60064655[11]。

      SK中心的工作受到了资本的青睐，1997年3月，派拉蒙投资公司（Paramount Capital）出资成立了PolaRx Biopharmaceuticals Inc.（以下简称PolaRx公司）。公司的核心成员包括Raymond P. Warrell, Jr.博士与Fred Mermelstein博士这样精通的早期药物研发与专利布局的资深人士[12]。PolaRx公司成立之后，为了使得ATO能顺利上市，开展了一系列的知识产权运作。

      首先， 1998年2月9日，PolaRx公司许可了SK中心的60064,655专利[13]。PolaRx公司许可SK中心的专利后，利用美国专利申请规则，多次提出continuation，至今在全球已经申请了54个同族专利，其中进入FDA Orange Book列表的专利有六个。这一系列专利要求了ATO按照体重使用的剂量每人每天0.15 mg/kg治疗APL的方法，并对ATO所治疗APL的具体表征、使用剂量微调、首次治疗范围、治疗周期等方面进行了详细的定义[11]。

      1998年3月3日，凭借Raymond组织的ATO治疗APL的临床二期试验，PolaRx公司获得了美国孤儿药指定权（Orphan drug designation），编号97-1096[13]。所谓孤儿病，是指每百万人口中的患者少于1000人的罕见病。因为病人数量少，市场小，医药公司缺乏开发相关药物的热情。为了激励孤儿病药物开发，美国规定“在治疗孤儿病的任何药物问世后的7年之内，如果再出现治疗同一种病的其他新药，卫生部不对其发放许可证[14]。”因此PolaRx公司得到了ATO治疗APL除专利外的另一层保护。

      接着，PolaRx公司许可了中国的两个专利。1999年5月24日，PolaRx公司通过Samuel Waxman Cancer Research Foundation（以下简称Waxman基金）许可获得了哈医大一院张亭栋在美专利，也就是ATO起始配置液的组分专利[13, 15]。1998年8月5日，PolaRx公司又从北京人民医院血液病研究所获得了雄黄治疗血癌的专利的全球独占许可[16]。值得一提的是，从北京人民医院血液病研究所2002年《Blood》杂志发表的临床实验结果来看，雄黄治疗APL也具有很好疗效，而且相较ATO具有可口服、毒性低等优势[17]。很显然，PolaRx公司许可雄黄专利的目的是防止竞争产品上市、为ATO上市并取得垄断创造条件。在雄黄的许可合同中，由于中方缺乏对PolaRx公司的关键性约束条款，如缺乏产品开发时间和专利回收的约定，导致该专利被束之高阁，雪藏至今。

美国三氧化二砷药物Trisenox®上市

      2000年3月，美国Cell Therapeutics的全资子公司CTI Technologies, Inc. (CTIT)并购PolaRx公司，总价5百万股（市价约3400万美元）+1400万美元+2%销售提成，获得TRISENOX的全球权利[13]。2000年9月25日，美国FDA批准Trisenox® 上市，现在售价约为300美元支天。而ARSENIC TRIOXIDE的orange book编号为N021248[18]。PolaRx公司作为一家仅成立3年的小微型公司，通过小规模的临床2期试验与知识产权运营，挣得了超过4千8百万美元的收益，并创造在美从临床试验到药品上市只用30个月的行业纪录！

      值得注意的是，Trisenox®在销售中使用小安瓿（ampule），10mL一瓿，ATO浓度为 1 mg/mL。仅从专利角度，这一浓度落入了张亭栋专利中起始ATO 浓度1-10 mg/mL的保护范围。但奇怪的是，据知情人士透露，哈尔滨医学院第一附属医院最终没能获得药物在美国市场销售的相关收益。推测原因可能有以下几点：
1. 美方对ATO最终使用浓度进行了改进。Trisenox® 在ATO注入人体浓度上采用0.038-0.091 mg/ml。而张亭栋专利中1-10 mg/mL的保护范围仅是限定在起始安瓿的浓度，而没有在权利要求中明确表述最终施用的浓度，根据专利说明书能算出ATO最终滴注浓度为0.020 mg/mL[19]。
2. 张亭栋的专利在2000年Trisenox®上市时还没有在美国授权，2004年授权后也没有进入FDA orange book的列表。
3. 张亭栋专利的国外开发权首先被Waxman基金以极低的价格取得，后又被PolaRx转手获得，其中的许可合同条款很可能存在隐藏的不平等条款，规避了PolaRx公司的支付责任。

      ATO药物虽然在美国、欧洲、日本等地相继上市，但没能在国际上为中国挣得应有的利益；而雄黄（四硫化四砷）治疗白血病的药物更是被完全雪藏，至今没有药品上市，中方自然也无法获得收益。

PolaRx公司目光长远的专利布局

      在PolaRx公司成立之初，该公司即开始在砷化物治疗肿瘤整个领域进行布局。除了上述介绍的通过专利运作促使Trisenox®成功上市用于治疗白血病，PolaRx公司还持续进行砷化物治疗实体瘤领域的专利布局。

      1997年10月15日，在没有开展任何实质性研究的情况下，PolaRx公司提出了砷化物治疗实体瘤的美国临时专利申请（Provisional patent application），一举抢占了该领域的优先权。利用美国continuation-in-part（CIP）的申请规则，不断分案，补充数据，获得了砷化物治疗多种实体瘤的专利，如今已经在世界各国申请了70个同族专利[20]。

      值得注意的是，仅是在美国FDA clinical trials官方备案进行的砷化物治疗肿瘤的临床研究就多达121个。 PolaRx公司的专利作为基础专利，dominate了该领域，为其后续收益奠定了基础。

启示

      由于缺乏知识产权质量管理与交易管理，中国的医生与科学家们辛勤研究了30多年的伟大科技成果最终转化为了美国公司的经济利益，这一教训值得深思。经过这些年的发展，中国已经初步逐步具有了产生世界级科研成果的潜力，然而知识产权管理和运作能力依然落后、专业化国际化人才严重缺失。这一短板将严重影响我国科技成果的有效转化和国家竞争力的进一步提升，如不改善，将有更多的技术流失。

      本文意在抛砖引玉，如有错漏之处请多批评指教。

附注：中国的三氧化二砷药品

       1998年，哈尔滨医大药业有限公司成立。1999年，公司拿到生产批文：国药准字H19990191，商品名伊泰达。这一成果因还为效果突出被破格提升为二类中药。2008年，北京双鹭药业拿到生产批文。如今伊泰达国内售价在一支130-200元之间。具体用法为亚砷酸注射液(10mg)加入250～500ml生理盐水或5%葡萄糖溶液（0.020-0.038 mg/ml）中每日一次静脉滴注3～4h滴完[21]。

参考文献

1. 张亭栋, et al., “癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察. 黑龙江医药, 1973. 3 p. 66-67.
2. 哈医大一院中医科 and 哈医大一院检验科, 癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察. 哈医大学报, 1974. 2 p. 25-30.
3. 张亭栋 and 荣福祥, 癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病. 黑龙江医药, 1979. 4 p. 7-11.
4. 孙鸿德, et al., 癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例. 中国中西医结合杂志, 1992. 12 p. 170-171.
5. Shen, Z.-X., et al., Use of Arsenic Trioxide (As2O3) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL) II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Patients. Blood, 1997. 89(9) p. 3354-3360.
6. 张亭栋, 癌灵注射液, 1995, 哈尔滨医科大学附属第一医院 CN.
7. 李元善, et al., 癌灵1号注射液对人肝癌细胞杀伤动力学研究. 肿瘤防治研究, 1988. 15 p. 1-3.
8. 张鹏, 发现三氧化二砷的历史, 2013 sciencenet.
9. Zhang, T.-D., Injectable composition for cancer treatment, 1995 US.
10. Soignet, S.L., et al., Complete Remission after Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia with Arsenic Trioxide. The New England Journal of Medicine, 1998. 33(19).
11. WARRELL, R.P., P.P. PANDOLFI, and J.L. GABRILOVE, Process for producing arsenic trioxide formulations and methods for treating cancer using arsenic trioxide or melarsoprol, 2003 US.
12. Raymond P. Warrell, Jr., M.D. Chairman and Chief Executive Officer. 2012; Available from http://relburn.com/raymond-warrell/.
13. CELL THERAPEUTICS INC - 8-K - 20000125 - EXHIBIT_2, 2000, Cell Therapeutics, Inc. .
14. 关注“罕见病”立法让“孤儿病”不孤独. 2012; Available from http://news.enorth.com.cn/system/2012/02/28/008747688.shtml.
15. 王进, 我所了解的三氧化二砷注射液开发过程, 2011 sciencenet.
16. Lu, D., Arsenic sulfide compounds and derivatives thereof for the treatment of malignancies, 1998 US.
17. Lu, D.-P., et al., Tetra-arsenic tetra-sulfide for the treatment of acute promyelocytic leukemia a pilot report. Blood, 2002. 99(9) p. 3136-43.
18. Orange Book Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 2000; Available from http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/obdetail.cfm?Appl_No=021248&TABLE1=OB_Rx.
19. Trisenox Arsenic Trioxide Injection. 2006; Available from http://www.pharmapal.com/pdf/trisenox_pi.pdf.
20. ELLISON, R.M. and F.H. MERMELSTEIN, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PRIMARY AND METASTATIC NEOPLASTIC DISEASES USING ARSENIC COMPOUNDS, 1997, POLARX BIOPHARMACEUTICALS INC [US] WO.
21. 伊泰达（亚砷酸氯化钠注射液）说明书. 2012; Available from http://www.xywy.com/yao/shangpinshuomingshu-yitaida.htm.