摘要 人类基因组计划的启动与实施，大规模研究技术的发明与应用和生物信息学的发展深刻影响了当代生物学的研究模式。系统生物学已逐渐受到关注，它在肿瘤学领域的应用所形成的肿瘤系统生物学将对进一步理解肿瘤的发生、发展机制和对肿瘤的诊断、治疗产生深远的影响。

 

关键词 肿瘤；系统分析；生物信息学

  

当代生物学的发展，使人们有能力重新考虑用控制论、一般系统论、信息论等方法去理解生命现象，使系统生物学的研究成为可能。它在肿瘤学领域的应用所产生的肿瘤系统生物学使人们对于解决目前临床上面临的种种问题充满信心。

 

1 人类基因组计划完成的历史意义 

 

 

2.1 系统生物学的概念和意义 

 

2.2 系统生物学的研究内容、技术平台和应用 

系统生物学主要研究如何使现有的数据一体化，如何获得准确定量、动态的数据，及对数据的管理、分析与模型构建，模型的验证与应用等, 需要实验技术的创新和实验方法的改进。获取定量、动态的数据尤其重要[13]。如系统生物学杂志声称将刊登那些应用计算机和数学模型去分析、模拟细胞内的网络、相互作用和途径的优秀文章。Hood于2000年1月创建了世界上第一所系统生物学研究所，其目标有两个：用系统的方法研究生物和预测、预防及个体化的医学。它的主要技术平台为基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学等，其中生物信息学将起着重要作用。目前系统生物学已成功的应用于几种生物系统如细菌[14, 15] ，酵母[16, 17]等研究。

 

3 肿瘤系统生物学 

3.1 肿瘤的危害和当前面临的问题 

肿瘤已成为当代人类最主要的“杀手”。除身体病痛外，肿瘤对患者造成的巨大心里和精神创伤是其它慢性疾病所不能比拟的。肿瘤的医疗费用和资源消耗亦已成为社会沉重的负担。因此，攻克肿瘤不仅是医学界的重大课题，而且也被各国政府所关注，为此投入了大量人财物力。随着细胞分子生物学等理论技术在肿瘤生物学领域的应用，对肿瘤的认识和研究及肿瘤的诊断和治疗产生了巨大的影响。但是还有很多问题需要解决，如肿瘤的形成与发展机制尚不明确，肿瘤的早期诊断困难重重，还有耐药性、副作用等问题。

 

3.2 肿瘤系统生物学的概念、意义及应用 

随着人类基因组计划的启动与进展，基因芯片、蛋白质组学等技术的兴起与应用及生物信息学的发展，重新燃起了人们整体理解生命的希望，把我们带入了系统生物学时代。肿瘤系统生物学就是应用系统生物学的研究方法和手段将肿瘤研究与临床实际密切结合。目前肿瘤系统生物学还处于起步阶段，它将是人们今后普遍关注的焦点，这一领域的深入研究将对进一步理解肿瘤的发生、发展机制及对肿瘤的早期诊断、预防和个体化治疗等方面产生积极的影响。所以人们对肿瘤系统生物学寄予很大希望，想在今后几十年里通过各国科学家在这一领域的共同努力使我们不至于谈癌色变。在美国系统生物学研究所，其中重要的研究内容之一就是肿瘤系统生物学，他们希望通过研究能准确的确定肿瘤类别和发展阶段，不同肿瘤的遗传和环境相互作用关系，以达到早期诊断和个体化治疗的目标, 已经在前列腺癌等方面作了研究[18, 19]，为了构建系统生物学网络模型，他们首先用并联平行的标记测序技术（multiple parallel signature sequencing）建立了mRNA表达差异数据库，通过与正常组织比较找到了300个前列腺癌特异基因，其中60%带有信号肽，从中选出一些候选蛋白成功的用于区别早期和晚期的前列腺癌[19]。为了达到对乳腺癌的早期诊断和有效治疗，丹麦启动了一项长期的计划，希望整合来自基因组、蛋白质组和功能基因组等方面的知识并通过系统生物学的方法来完成使命[20]。在过去的几年里，蛋白相互作用和蛋白质表达定量等研究促进了机器动态模拟和数据挖掘的研究，如机器模拟表皮生长因子受体（EGFR）途径使人们对表达EGFR的癌认识又进了一步[21]。Oh[22]等人用亚蛋白质组学和生物信息学等方法发现了与癌组织内皮细胞特异性的蛋白，如氨基肽酶（aminopeptidase-P）和膜联蛋白（annexin A1）可以分别作为肺癌和实体肿瘤的特异抗体并有望用于治疗。   

3.3 对我国肿瘤系统生物学研究的建议 

我国在肿瘤研究领域有较好的基础，关于今后肿瘤系统生物学的研究策略，愿在此抛砖引玉，提出我们初浅的建议，以便于相关的科学家加强合作，共同努力，使我国肿瘤系统生物学研究能够走在世界前列： 

3.3 .1. 建立肿瘤系统生物学数据库：随着基因组学的发展及后基因组时代的到来，各种生物数据爆炸式增长，这需要我们创造性的发展生物信息学建立一体化数据库[23]。并努力应用于临床，使这个数据库真正成为临床医生的得力助手，成为研究人员的交流平台。 

3.3 .2. 建立相关实验技术平台：肿瘤系统生物学是一个新的领域，研究方法需要创新，新的技术急需开发。另外，现代生物学对仪器有很大的依赖性，肿瘤系统生物学需要立体了解相关情况，更需要实验技术平台的建立与创新，如遗传背景的检测技术、基因组分析技术、基因芯片技术、蛋白质组分析技术、分子成像技术、动态检测技术等。 

3.3 .3 加强对数据的解析和模型构建：重视相关模式生物的研究，加强对不同技术平台中得到的数据的解析和模型构建，充分发挥生物信息学的作用。系统生物学的理想就是要得到一个尽可能接近真正生物系统的理论模型，建模过程贯穿在系统生物学研究的每一个阶段，需要实验研究和计算机模拟及理论分析的完美整合。目前这方面还面临着很大的挑战性[24]，也取得了一定的进展，如系统生物学标记语言(systems biology markup language)的开发[25]，系统生物学软件和数据库的开发[26, 27]，新的数学方法的应用等[28]。 

3.3 .4加强科研人员与临床医生的紧密合作：科学家希望通过肿瘤系统生物学的研究来解决目前临床上面临的问题，这需要科研人员与临床医生的紧密合作，更应结合循证医学，问题来自于临床并与临床资料紧密结合，再把研究成果应用于临床，以推进目前对肿瘤的诊断和治疗水平。最近,麻省理工学院（MIT）、哈佛（Harvard）与博大（Broad）基金合作建立一个耗资一亿美元的有临床医生参加的研究中心——博大研究院（The Broad Institute），其目的是推动系统生物学的研究并与临床应用相结合。 

3.3 .5肿瘤资源库建立与分析：肿瘤资源库是研究的基础，为研究及时提供材料，应有目的、系统地收集和保存常见肿瘤的组织标本和血液标本等。一方面研究标本的保存技术，另一方面结合完整的临床资料加强对资源库的整理分析，实现资源的有效利用。 

3.3 .6加强交流与合作，搞好教育与培训：系统生物学还是典型的多学科交叉研究,他需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学、化学、工程学、物理学等各种学科的共同参与。还需要患者、护士、医生、政府、保险公司等合作，为了更好的合作需要开发大家都可理解的语言。 

3.3 .7加大科研投入: 肿瘤系统生物学研究是一项长期的计划，因而需要大量的资金投入来保证。美国在肿瘤系统生物学方面投入了大量资金，如美国癌症研究所（NCI）提供2350万美元支持华盛顿大学，西雅图佛瑞德.赫钦森（Fred Hutchinson）癌症研究中心（FHcrc）和系统生物学研究所去研究前列腺癌。呼吁国家和地方投入急需的研究资金。

 

 

　　系统论、控制论早已成功的应用于工程学，在生物学领域也早有尝试。生物学发展到今天将使系统生物学的研究成为可能，而肿瘤是一个非常复杂的生物系统，因而肿瘤系统生物学呼之欲出。世界各国都非常重视对这一领域的研究，预计将很快成为热点领域，将在攻克癌症的征途上产生深刻的影响。　

 

 

1         Lander ES, Linton LM, Birren B, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome.

 

Nature, 2001, 409 (6822): 860-921. PMID: 11237011

 

2         Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science, 2001, 291 (5507): 1304-1351. PMID: 11181995

 

3         Collins FS, Lander ES, Rogers J, et al. Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature, 2004, 431 (7011): 931-945. PMID: 15496913

 

4         Collins FS, Morgan M, Patrinos A. The human genome project: lessons from large-scale biology. Science, 2003, 300 (5617): 286-290. PMID: 12690187

 

5         Bentley DR. Genome for medicine. Nature, 2004, 429 (6990): 440-445. PMID: 15164068

 

6         Austin CP. The impact of the completed human genome sequence on the development of novel therapeutics for human disease. Annu Rev Med, 2004, 55: 1-13. PMID: 14746506

 

7         Westerhoff  HV, Palsson BO. The evolution of molecular biology into systems biology. Nat Biotechnol, 2004, 22 (10): 1249-1252. PMID: 15470464

 

8         Hood L. A personal view of molecular technology and how it has changed biology. J Proteome Res, 2002, 1 (5): 399-409. PMID: 12645911

 

9         Kitano H. Systems biology: a brief overview. Science, 2002, 295 (5560): 1662–1664. PMID: 11872829

 

10     Weston AD, Hood L. Systems biology, proteomics, and the future of health care: toward predictive, preventative, and personalized medicine. J Proteome Res, 2004, 3 (2): 179-196. PMID: 15113093

 

11     Bugrim A, Nikolskaya T, Nikolsky Y. Early prediction of drug metabolism and toxicity: systems biology approach and modeling. Drug Discov Today, 2004, 9 (3): 127-135. PMID: 14960390

 

12     Drews J. Drug discovery: a historical perspective. Science, 2000, 287 (5460): 1960–1964. PMID: 10720314

 

13     Zhu H, Huang S, Dhar P. The next step in systems biology: simulating the temporospatial dynamics of molecular network. Bioessays, 2004, 26 (1): 68-72. PMID: 14696042

 

14     Covert MW, Knight EM, Reed JL, et al. Integrating high-throughout and computational data elucidates bacterial networks. Nature, 2004, 429 (6987): 92-96. PMID: 15129285

 

15     Mori H. From the sequence to cell modeling: comprehensive functional genomics in Escherichia coli. J Biochem Mol Biol, 2004, 37 (1): 83-92. PMID: 14761306

 

16     Stelling J, Gilles ED. Mathematical modeling of complex regulatory networks. IEEE Trans Nanobioscience, 2004, 3 (3): 172-179. PMID: 15473069

 

17     Castrillo JI, Oliver SG. Yeast as a touchstone in post-genomic research: strategies for integrative analysis in functional genomics. J Biochem Mol Biol, 2004, 37 (1): 93-106. PMID: 14761307

 

18     Hood L, Heath JR, Phelps ME, et al. Systems biology and new technologies enable predictive and preventative medicine. Science, 2004, 306 (5696): 640-643. PMID: 15499008

 

19     Halvorsen OJ, Oyan AM, Bo TH, et al. Gene expression profiles in prostate cancer: association with patient subgroups and tumour differentiation. Int J Oncol, 2005, 26 (2): 329-336. PMID: 15645116

 

20     Celis JE, Moreira JM, Gromova I, et al. Towards discovery-driven translational research in breast cancer. FEBS J, 2005, 272 (1): 2-15. PMID: 15634327

 

21     Khalil IG, Hill C. Systems biology for cancer. Curr Opin Oncol, 2005, 17 (1): 44-48. PMID: 15608512

 

22     Oh P, Li Y, Yu J, et al. Subtractive proteomic mapping of the endothelial surface in lung and solid tumours for tissue-specific therapy. Nature, 2004, 429 (6992): 629-635. PMID: 15190345

 

23     Goesmann A, Linke B, Rupp O, et al. Building a bridge for the integration of heterogeneous data from functional genomics into a platform for systems biology. Journal Biotechnol, 2003, 106 (2-3): 157-167. PMID: 14651858

 

24     Dhar PK, Zhu H, Mishra SK. Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEEE Trans Nanobioscience, 2004, 3 (3): 144-152. PMID: 15473066

 

25     Finney A, Hucka M. Systems biology markup language: level 2 and beyong. Biochem Soc Trans, 2003, 31 (pt 6): 1472-1473. PMID: 14641091

 

26     Dhar P, Meng TC, Somani S, et al. Cellware-- a multi-algorithmic software for computational systems biology. Bioinformatics, 2004, 20 (8): 1319-1321. PMID: 14871872

 

27     Steinhauser D, Usadel B, Luedemann A, et al. CSB.DB: a comprehensive systems-biology database. Bioinformatics, 2004, 20 (18): 3647-3651. PMID: 15247097

 

28     Priami C, Quaglia P. Modelling the dynamics of biosystems. Brief Bioinform, 2004, 5 (3): 259-269. PMID: 15383212