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1、SWI/SNF :一种ATP依赖的染色质重塑复合物
rhabdoid tumors(横纹肌瘤):根据发生部位分为颅内的非典型畸胎瘤样横纹肌瘤(ATRTs),和颅外的恶性横纹肌瘤(MRTs),均存在非常一致且明确的SMARCB1(SWI/SNF复合体的一个核心亚基)双等位基因的失活。除此之外,横纹肌瘤的基因组相当quiet而没有其他已知的的致癌驱动突变(损伤)。
由于TMB极低,横纹肌瘤通常被认为是终极的“冷”癌症,被认为几乎没有免疫浸润,并且是免疫检查点抑制(ICI)治疗的极差候选者。
2、SWI/SNF复合体中的SMARCB1亚基调控横纹肌瘤的免疫反应
发表在同一期Cancer Cell上的两篇论文通过独立的实验研究得到了非常吻合而奇特的发现:ATRT-MYC亚组和MRT都被发现有异常高的免疫浸润(TILs),而ATRT-SHH亚组表现为传统观点的免疫沉默。
3、机制
1)Leruste等发现,SMARCB1基因缺陷导致多个内源性逆转录病毒元件(ERV)基因座的去阻遏,产生双链RNA,激活干扰素应答并将病毒样肿瘤特异性抗原呈递给主要组织相容性复合物(MHC)。
2)其他具有SWI / SNF复合体突变且TMB低的癌症,如透明细胞性肾癌和卵巢小细胞癌也表现出强大的免疫浸润(Miao et al., 2018; Pan et al., 2018),转座元件如ERV的异常表达是肿瘤特异性MHC限制性抗原的常见来源,可以被适应性免疫系统识别。
3)相反,Chun等在炎性浸润不同的两组病例中,没有发现甲基化或逆转录病毒元件的表达差异,但高度发炎的亚组与未发炎的横纹肌瘤相比,H3K27ac有所增加。他们还发现了几种谱系受限的发育基因呈现高水平表达,通过直接共删除SMARCB1基因座上的免疫调节因子MIF基因或其他机制。
无论哪种情况,都需要进一步的研究来阐明横纹肌瘤中克隆扩增的T细胞的抗原特异性,以及这些T细胞受体是否确实对内源性逆转录病毒或其他肿瘤相关基因表达衍生的MHC肽具有反应性。
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GMT+8, 2024-5-4 19:44
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