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乳腺癌的单克隆抗体治疗之帕妥珠单抗，曲妥珠单抗

已有 14654 次阅读 2016-3-8 03:55 |个人分类:癌症|系统分类:论文交流| 乳腺癌, 帕妥珠单抗, 曲妥珠单抗

乳腺癌

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。由于癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。乳腺癌是女性的第二大癌症相关死因。

HER2抗体治疗

靶向治疗或靶向分子治疗是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的一种药物疗法。癌症靶向治疗更加具有针对性，破坏特定类型的细胞，使得治疗更加有效，并且对正常细胞伤害更小的疗法。单克隆抗体治疗就是其中的一种，目前一些单克隆抗体正在发展，少数已获得FDA的批准。单株抗体能诱发体内免疫作用，包括抗体依赖型细胞毒杀作用与补体毒杀作用，进而造成被单株抗体辨识的目标细胞死亡。

什么是抗体

是一种由B淋巴细胞分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等的大型Y形蛋白质，仅被发现存在于脊椎动物的血液等体液中，及其B细胞的细胞膜表面。抗体能识别特定外来物的一个独特特征，该外来目标被称为抗原。蛋白上Y形的其中两个分叉顶端都有一被称为互补位（抗原结合位）的锁状结构，该结构仅针对一种特定的抗原表位。抗体是免疫球蛋白超家族中的一种醣蛋白。抗体通常由一些基础单元组成，每一个抗体包括：两个长（大）的重链，以及两个短（小）的轻链。而轻链和重链之间以双硫键连接。轻链和重链又分为可变区和恒定区，而不同类型的重链恒定区，将会导致抗体种型的不同。

人类表皮生长因子受体II 和抗体

在癌症的起因中许多因素起作用。其中一个是人类表皮生长因子受体II（HER2），大约有20%的乳癌会有HER-2过度表现的现象。HER2是细胞膜上的一种接受器，与人类表皮生长因子EGF有高度专一性。当HER2受体数量较少或正常时，EGF与HER2结合后，会造成HER-2的双聚体化，进而引发自体磷酸化而传递细胞内生长信号传递，最后促进正常的细胞生长与分裂。然而当HER-2在细胞表面的数量过多(HER-2阳性)，即过度表现，细胞会因大量的生长因子信号过强，而造成不正常的快速生长，无法控制，泛滥增生最终造成癌症发生。

HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。

抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用

抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用作用（antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity，缩写ADCC）是一种细胞介导的免疫防御机制，在靶细胞膜表面抗原结合了特异性的抗体的情况下，激活免疫系统的效应细胞裂解靶细胞的作用。因其对已存在的抗体的依赖性，ADCC作用是适应性免疫反应的一部分，也是体液免疫反应的一部分，用于限制和消除感染。

经典的依赖抗体的细胞毒性ADCC作用由自然杀伤（NK）细胞介导，巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒細胞也能介导ADCC作用。

抗体治疗

人工单株抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2的细胞外部位阻止EGF与HER2再结合，进而推迟癌细胞生长达到治疗目的。

抗体针对性的结合癌症细胞人表皮生长因子受体2从而阻止生长因子的结合。这使得细胞内生长信号保持关闭状态，阻止了癌症细胞的分裂和生长。被抗体结合的细胞表面被标记了，使其被自身免疫细胞识别和吞噬，破坏。

HER2双聚体化抑制剂结合HER2受体上的另一个位置作为HER2抗体。这阻止了HER2受体的配对，从而阻止了生长信号进入细胞内的传导，更加有效的阻止了癌症细胞的增生。

抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（Antibody-drugconjugates简称ADCs）药物由重组抗体、化学药物及“连接物”共同构成。

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗

曲妥珠单抗（Herceptin，通用名：Trastuzumab，商品名：赫赛汀）是一种作用于人类表皮生长因子受体II的人源化单克隆抗体，罗氏（Roche）药厂生产，主要用于治疗某些HER-2阳性乳癌。

曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的，此抗体属IgGl型，能与HER-2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。

只有在HER-2过度表现的时候，赫赛汀才能反映出药效。

帕妥珠单抗（Perjeta，通用名：Pertuzumab)，罗氏（Roche）药厂生产，Perjeta(帕妥珠单抗)用于治疗HER2-阳性的晚期(转移性)乳腺癌。

Perjeta也是一种通过生物技术方法生产的人源化单克隆抗体。它通过静脉给药，并被认为作用于与曲妥珠单抗不同的靶点，从而使得HER-2阳性乳腺癌细胞的生长和生存进一步降低。它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。