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呼吸道合胞病毒疫苗和单抗最新研究进展（10）精选

已有 6645 次阅读 2022-8-29 09:06 |个人分类:生物制品|系统分类:科普集锦

呼吸道合胞病毒预防制剂曙光在前:　

疫苗和单克隆抗体百舸争流

前言：

　　新冠病毒大流行的将近３年，也是世界疫苗行业突飞猛进、疫苗研发技术日新月异、硕果累累的３年。疫苗制备的多种技术途径都得到深度开发，若干种新兴的技术途径如mRNA疫苗获得了空前的成功，在世界各地大行其道，在多种传染病以及癌症和其他慢性病的防治领域都在不断开花结果。

　　呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是一种历史悠久、危害极大的传染病，其疫苗的研发已经有四十年的历史，但最初开发的疫苗反而会引发疫苗相关性呼吸道疾病（VAERD，Vaccine-associated enhanced respiratory diseases），即未接触过RSV的儿童在接种了疫苗后，如果再接触到该病毒反而会发生更严重的RSV疾病。诸如此类的问题导致针对RSV的疫苗一直未能上市。乘新冠病毒疫苗大跃进的东风，已赚得盆满钵满的疫苗巨头如辉瑞（Pfizer)、莫德纳（Moderna）和葛兰素史克(GSK)等目前都在RSV的疫苗开发上快马加鞭，有望在较短时间内取得重大突破。

　　RSV疫苗和单克隆抗体研究领域来自世界各地的顶级研究人员（约５０人）近期联名在国际著名专业杂志《Lancet Infect Dis》上发表综述论文，介绍相关最新研究进展（见参考文献），本博客将分数次介绍此综述的主要内容。

摘要

一.　前言

二.　方法

三.　教训（Lessons learned）

四.　活的减毒疫苗（liveattenuated vaccines，LAVs ）

五.　嵌合疫苗（Chimeric ）

六.　亚单位疫苗（Subunit）

七.　基于颗粒的疫苗（Particle-based ）

八.　核酸疫苗（Nucleic acid）

九.　重组载体疫苗（Recombinant vectors）

十.　单克隆抗体（MAbs）

十一.　讨论

六.　亚单位疫苗（Subunit）

亚单位疫苗是基于蛋白质的;这种方法在从未接触过 RSV的儿童中应避免使用，因为已知福尔马林灭活的RSV会增强呼吸道疾病,对没有被活病毒感染过的人它确实会增强呼吸道疾病,这是人们最担心的。由于一种post-F （后融合蛋白）亚单位候选疫苗第3期临床试验失败,有５种候选疫苗选用了pre-F（前融合蛋白）作为疫苗抗原。有8种亚单位候选疫苗正在开发中，适用于两种不同的目标人群:孕妇和老年人。我们首先讨论使用融合蛋白作抗原的候选疫苗,随后再讨论使用非融合蛋白作抗原的候选疫苗。　　

DS-Cav1是一种使用稳定的 pre-F （前融合蛋白）的亚单位疫苗，由美国国家卫生研究院（NIH)和美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)开发。DS-Cav1的一期临床研究结果为基于结构的疫苗设计提供了概念证明(proof-of-concept)。接种疫苗可使血清中和活性提高十倍以上，并可在整个RSV季节持续保持。另外两种候选疫苗也使用稳定的 pre-F 蛋白作为疫苗抗原。RSV　pre-F (PF-06928316)含稳定的二价(亚型 A和B)的pre-F，不含佐剂。RSV　preF的一项2期临床试验在未怀孕的患者中进行，与白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗联合使用，相对于RSV　preF单独使用显示了安全性和非劣效性。而抗百日咳反应较差(与单独使用白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗相比，联合使用时百日咳抗原的几何平均浓度仅在0.59到0.8之间)，但这些发现的临床意义仍不清楚，并在根据年龄对结果进行调整后没有差异。

在孕妇中开展的代号为MATISSE的3期临床试验于2020年开始，预计将于2023年即试验的第四季度揭盲（unblinded）。人体挑战试验显示RSV pre-F对RSV感染的有效性为75%，并确定了用于孕妇的候选疫苗的剂量和配方。使用同一候选疫苗的代号为RENOIR的 3期临床试验已于2021年秋季开始，包括3万名健康和高危的老年人。

另一种pre-F亚单位疫苗，RSVpreF3，正在进行3期临床试验，其中无佐剂的疫苗GSK3888550A是给孕产妇接种以保护婴儿(GRACE试验)，含AS01佐剂的GSK3844766A是用于保护老年人群。2022年2月18日，由于出现安全信号，上述用于孕产妇的候选疫苗的开发工作暂停。

在1 - 2期临床试验中，用于老年人的候选疫苗是安全的，诱导的pre-F IgG和IgA抗体大约增加了10倍，试验包括48名18-40岁的成年人和1005名年龄在60-80岁的成年人。针对老年患者的候选疫苗的3期临床试验中期分析显示对RSV下呼吸道感染有效(试验登录号NCT04886596)。

对于孕产妇候选疫苗，在未怀孕的健康女性(n=502)中进行的1期和2期研究显示，针对RSV A和B亚型毒株的中和抗体滴度在接种后1周增加了14倍，91天后仍保持了6倍或更多的增加。在孕产妇候选疫苗的3期临床研究中，由于接种者在分娩后6个月内对RSV A和RSV B亚型的抗体仍保持较高水平，证明免疫应答是持久的。RSV　preF孕产妇疫苗预计在2024年注册，RSV　preF老年疫苗和两种RSV pre-F3候选疫苗预计在2025年注册，根据临床试验注册的惯例，都会在第三期临床试验完成日期后1年内获得注册。

目前有三种使用非F病毒抗原的基于病毒蛋白的候选疫苗正在临床开发中。其中第一种候选疫苗BARS13是利用RSV 的G蛋白作为抗原并利用环孢霉素A ( cyclosporine A，CSA)作为免疫抑制剂来诱导调节性T细胞。BARS13在1期临床试验中显示具有安全性和免疫原性，目前正处于2期临床试验中。

其中第二种候选疫苗DPX-RSV利用RSV-A-SHe蛋白的外结构域（ectodomain）作为疫苗抗原，在便于储存的脂包油传递平台上配制，可使抗原和佐剂的作用时间延长。提出的对抗这种抗原的作用机制是产生SHe特异性抗体，通过增强肺泡巨噬细胞的吞噬作用来促进RSV感染细胞的清除。DPX-RSV在第一期人体临床试验中首次在50 - 64岁的成年人中显示了安全性和免疫原性。

其中第三种候选疫苗VN-0200以VAGA-9001a为抗原，以MABH-9002b为佐剂(1期临床试验)。我们目前无法确定VAGA-9001a的生物学背景。

（未完待续）

参考文献：

Natalie I Mazur,　et al., Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape, Lancet Infect Dis， Published online August 8, 2022， DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00291-2，

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00291-2/fulltext.

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