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代谢学人--Science子刊近期代谢精选
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代谢学人
Science子刊 近期代谢精选
撰文 | 徐鑫铭 徐梓禾 于柳 许赛男 邱瑾
编辑 | 孟美瑶
校对 | 陈俊桐
Science Translational Medicine
《科学转化医学》为跨领域研究性质的医学期刊，由美国科学促进会于2009年10月创办。主要涵盖对于人类疾病在基础科学研究、转化医学研究、以及临床研究等方面之报导与探讨。期刊在2021年影响因子为17.956。
常说的“年纪大了，走不动路”
往往与衰老相伴随的肌肉功能衰退有关
下面两位老爷爷看上去不太开心
虽然不是因为肌肉功能衰退而不开心
但STM中的最新研究应该能让他们高兴起来！
发现运动诱导的lncRNA CYTOR是抗衰“神药”
能够促进快肌生成
显著改善骨骼肌衰老
Sci Transl Med
1、运动诱导的lncRNA CYTOR在衰老中促进快肌生成
发现抗老新途径：长链非编码RNA CYTOR可以对抗骨骼肌衰老！
中文摘要
骨骼肌在运动时表现出显著的可塑性，同时也是受衰老影响最大的器官之一。尽管强有力的证据表明衰老与快肌纤维（II 型）的丧失有关，但其潜在机制仍有待阐明。本文作者鉴定了一种运动诱导的lncRNA--CYTOR，其对于运动的响应在人类和啮齿动物中是保守的。在小鼠肌源性祖细胞中，Cytor的过表达能通过促进快肌细胞的形成来增强成肌分化， 而Cytor的敲低则会降低成熟II型肌管的形成。骨骼肌中Cytor的表达随小鼠衰老而降低，在年轻小鼠中则需要Cytor来维持正常的肌肉形态和功能。在衰老小鼠中，作者使用血清型9型腺病毒递送的CRISPRa在衰老小鼠中恢复内源性Cytor的表达，发现可以逆转与年龄相关的II型纤维的减少，并改善肌肉质量和功能。在人体中，CYTOR表达与II型肌纤维亚型水平相关，且其在衰老的成肌细胞中表达降低。在赫尔辛基出生队列研究中，作者发现由位于CYTOR骨骼肌增强子区域中的顺式表达（cis-expression）数量性状位点能够介导CYTOR表达量增加，这一遗传性状与老年人6分钟步行表现改善有关。在老年人供体成肌细胞中，使用CRISPRa使CYTOR过表达可增强II型肌球蛋白亚型的表达。从机制上讲，Cytor能够结合在转录因子Tead1的DNA结合域，从而阻碍Tead1接近和结合到染色质上，抑制Tead1发挥功能。综上所述，lncRNA Cytor在衰老过程中是快肌形成的调节因子。
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CRISPRa的应用
近年来人们发现非编码RNA往往与人类疾病有关，CRISPR/Cas9在非编码RNA造成的疾病方面可起到重要的作用。CRISPR激活（CRISPRa）和CRISPR抑制（CRISPRi）也通常被用于分析非编码RNA的功能。
CRISPRa指的是将催化失活的Cas9（dCas9）结合转录激活子，可以有效促进基因组特定位点的转录。相较于cDNA过表达上调个别基因的表达的常用方法，CRISPRa操作起来更加简单，而且可以同时激活多个基因。
目前CRISPRa功能上已经逐步的改进。其中，MIT的CRISPRa通过改造dCas9和sgRNA优化了转录因子的招募，促进RNA的转录。有研究发现，RNA从Cas9复合体伸出的两个小环是连接位点，其活化结构域在招募转录机器时更加灵活。研究显示，这些基因的转录都得到了两倍以上的增涨，许多基因的活性甚至有了几个数量级的增加。他们还找到了利用CRISPRa控制基因转录水平的新途径，即CRISPRa离转录起始位点越近，转录激活的效果就越强。如果CRISPRa靶向转录起始位点的上游（超过200bp），触发的转录就会更为温和，更接近生理水平。
在此篇文章中，作者多次利用了CRISPRa来分析非编码RNA的具体功能，为实验结论提供了技术支持。
参考文献：
[1] Konermann, S.et al. Nature 517, 583–588 (2015).
The exercise-induced long noncoding RNA CYTOR promotes fast-twitch myogenesis in aging
一作：Martin Wohlwend，PI：Johan Auwerx
发表单位：ASCRS Research Foundation
Abstract
Skeletal muscle displays remarkable plasticity upon exercise and is also one of the organs most affected by aging. Despite robust evidence that aging is associated with loss of fast-twitch (type II) muscle fibers, the underlying mechanisms remain to be elucidated. Here, we identified an exercise-induced long noncoding RNA, CYTOR, whose exercise responsiveness was conserved in human and rodents. Cytor overexpression in mouse myogenic progenitor cells enhanced myogenic differentiation by promoting fast-twitch cell fate, whereas Cytor knockdown deteriorated expression of mature type II myotubes. Skeletal muscle Cytor expression was reduced upon mouse aging, and Cytor expression in young mice was required to maintain proper muscle morphology and function. In aged mice, rescuing endogenous Cytor expression using adeno-associated virus serotype 9 delivery of CRISPRa reversed the age-related decrease in type II fibers and improved muscle mass and function. In humans, CYTOR expression correlated with type II isoform expression and was decreased in aged myoblasts. Increased CYTOR expression, mediated by a causal cis–expression quantitative trait locus located within a CYTOR skeletal muscle enhancer element, was associated with improved 6-min walk performance in aged individuals from the Helsinki Birth Cohort Study. Direct CYTOR overexpression using CRISPRa in aged human donor myoblasts enhanced expression of type II myosin isoforms. Mechanistically, Cytor reduced chromatin accessibility and occupancy at binding motifs of the transcription factor Tead1 by binding, and hence sequestering, Tead1. In conclusion, the long noncoding RNA Cytor was found to be a regulator of fast-twitch myogenesis in aging.
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc7367
看不清，只能任人欺负
黑夜中的猫头鹰欺负老鹰
简直是降维打击
疾病治疗中
看清发病机制
才能对病灶形成降维打击
近期STM又发现了
困扰众多癌症患者的恶病质的新机制
原来控制BMP信号非常重要
能够恢复骨骼肌神经支配
抵抗肌肉萎缩
2、BMP信号紊乱和去神经支配促进癌症恶病质中的肌肉萎缩
癌症患者肌肉萎缩的新机制
中文摘要
大多数晚期实体癌症患者表现出恶病质，这是一种衰弱综合征，其特征是骨骼肌质量和力量的渐进性丧失。这一多因素综合征的潜在机制尚不完全明确。本文发现在小鼠模型和癌症患者中，癌症恶病质相关的骨骼肌萎缩发病早期会发生骨形态发生蛋白（BMP）信号减少。包括激活素A和IL-6在内的癌症介导因子会触发肌肉中BMP抑制剂Noggin的表达，从而阻断BMP对肌纤维和运动神经的作用，进而导致神经肌肉接头（NMJ）的破坏、去神经支配和肌肉萎缩。通过基因传递或药理手段增加荷瘤小鼠肌肉中的BMP信号可以防止肌肉萎缩，并保持NMJ功能。这些数据表明，受干扰的BMP信号转导和肌纤维的去神经支配是与肿瘤生长相关的肌肉萎缩的重要致病机制。总的来说，这些发现表明在癌症患者中，促进bmp介导的信号传导是一种很有吸引力的策略，可以抵抗功能性肌肉组织的丧失。
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恶性肿瘤恶病质骨骼肌萎缩的分子机制
恶病质又被称为多因子综合症，表现为不能被营养支持所缓解的进行性肌肉萎缩（伴有或不伴有脂肪萎缩），恶病质可在50%的恶行肿瘤患者中出现，占恶性肿瘤患者死因的20%～40%。恶性肿瘤恶病质状态下的骨骼肌萎缩与应激、饥饿等引起的骨骼肌萎缩机制大相径庭，后果也比较严重。
恶性肿瘤恶病质状态下骨骼肌萎缩主要涉及UPP、ALP、半胱氨酸蛋白酶依赖的蛋白分解途径等机制。目前认为，后2种途径主要通过裂解肌原纤维上的肌钙蛋白和肌球蛋白来讲解肌肉。
代谢组学分析显示，恶病质癌细胞分泌的因子快速诱导人肌管中过多的脂肪酸氧化，从而导致氧化应激、p38活化和肌肉生长受损。药理阻断脂肪酸氧化不仅拯救了人的肌管，而且在体内癌症恶病质模型中改善了肌肉质量和体重。因此，脂肪酸诱导的氧化应激可以靶向预防癌症引起的恶病质。另外，外源性白细胞介素-6 (IL6)和相关细胞因子可以诱导大多数恶病质症状，包括肌肉和脂肪消耗、急性期反应和贫血，而IL-6抑制可以减少癌症中的肌肉损失。
恶病质综合征可以通过不同阶段逐步发展——前期恶病质、恶病质和难治性恶病质。癌症恶病质是一种多因素综合症，涉及骨骼肌的进行性恶化和功能损害，它影响80%的晚期癌症患者，并导致过早死亡。虽然目前对其分子机制的研究不断深入，但是单一疗法远远不足，对于癌症肿瘤恶病质骨骼肌萎缩的研究依旧任重道远。
参考文献：
[1] Fukawa T et al. Nat Med. 2016 Jun;22(6):666-71.
[2]Zimmers TA, et al. Semin Cell Dev Biol. 2016 Jun;54:28-41.
Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia
一作：Roberta Sartori，PI：Marco Sandri
发表单位：Baker Heart and Diabetes Institute, Melbourne, VIC 3004, Australia
Abstract
Most patients with advanced solid cancers exhibit features of cachexia, a debilitating syndrome characterized by progressive loss of skeletal muscle mass and strength. Because the underlying mechanisms of this multifactorial syndrome are incompletely defined, effective therapeutics have yet to be developed. Here, we show that diminished bone morphogenetic protein (BMP) signaling is observed early in the onset of skeletal muscle wasting associated with cancer cachexia in mouse models and in patients with cancer. Cancer-mediated factors including Activin A and IL-6 trigger the expression of the BMP inhibitor Noggin in muscle, which blocks the actions of BMPs on muscle fibers and motor nerves, subsequently causing disruption of the neuromuscular junction (NMJ), denervation, and muscle wasting. Increasing BMP signaling in the muscles of c by gene delivery or pharmacological means can prevent muscle wasting and preserve measures of NMJ function. The data identify perturbed BMP signaling and denervation of muscle fibers as important pathogenic mechanisms of muscle wasting associated with tumor growth. Collectively, these findings present interventions that promote BMP-mediated signaling as an attractive strategy to counteract the loss of functional musculature in patients with cancer.
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aay9592
快看这些猫猫真奇怪
不战而败
不会走路
莫非是肌肉功能出问题了？
那STM近期关于肌营养不良症的研究
一定适合他们！
科学家开发了针对LTBP4铰链区的抗体
能够通过抑制LTBP4的降解
促进其对TGFβ前体的降解
（绕口令↑↑↑）
从而改善肌肉功能
降低肌肉纤维化
3、LTBP4抗体在肌萎缩症中改善肌肉功能并减少肌肉纤维化
LTBP4抗体可以改善肌营养不良
中文摘要
Duchenne肌营养不良症和其他肌营养不良症一样，是一种以肌肉变性、炎症和纤维化为特征的进行性疾病。LTBP4（潜在TGFβ（转化生长因子β）结合蛋白4）是一种存在于肌肉中的细胞外基质蛋白，其能够结合并抑制TGFβ前体。LTBP4最初是通过对小鼠肌营养不良症基因修饰因子的全基因组搜索而发现的，其有两个不同的等位基因。保护型LTBP4在其蛋白的铰链区包含一段12个氨基酸的插入，并与潜在TGFβ的抑制增强、肌肉膜稳定性增强和肌肉纤维化减少有关。有害型LTBP4缺乏该12个氨基酸的序列，更容易发生蛋白水解，从而促进潜在TGF-β的释放。以上数据强调了LTBP4铰链区的功能作用。本文中，作者制备了一种针对LTBP4铰链区的单克隆人源抗LTBP4抗体。体外实验中，LTBP4抗体能够结合LTBP4蛋白可减少其水解。在分离的肌纤维中，LTBP4抗体稳定了肌膜使其免受损伤。体内实验中，LTBP4抗体可保护肌营养不良小鼠的肌肉免受异常收缩引起的力损失。LTBP4抗体治疗还可减少肌肉纤维化，增强肌力产生，包括膈肌，从而改善呼吸功能。此外，LTBP4抗体与强的松（Duchenne肌营养不良症的标准治疗药物）联合使用，可以进一步增强mdx小鼠的肌肉功能，防止损伤。这些数据证明了LTBP4抗体治疗肌营养不良症的潜力。
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LTBP4与疾病
LTBP4（潜在转化生长因子β结合蛋白4）作为基质微纤维束组织元素的中介，调节TGFβ（转化生长因子β）信号传导。它们在基质稳态中起着至关重要的作用，是弹性发生所必需的。TGFβ1是一种多效细胞因子，被认为在许多器官的慢性纤维化中发挥重要作用，包括肺和皮肤组织等。
1.Duchenne肌营养不良症
Duchenne肌营养不良症是由于突变导致骨骼肌中完全或接近完全的营养不良蛋白缺陷以及肌肉纤维脂肪变性。LTBP4已被报道为最严重形式的Duchenne肌营养不良症的调节因子。
2.皮肤松弛症
皮肤松弛症是指一种罕见的异质结缔组织疾病，具有多余和过度伸展的皮肤。常染色体隐性皮肤松弛症C亚型(ARCL1C)是由LTBP4基因的双等位基因变异引起，其特征是早期儿童肺气肿、外周肺动脉狭窄、腹股沟疝和空心器官憩室。
3.纤维化相关疾病
硬皮病是一种典型的结缔组织疾病，涉及全身纤维化，包括表皮细胞基质中胶原过多和TGFβ活性增强的皮肤和内脏纤维化。有文献报道LTBP4可能影响硬皮病的纤维化进展，并发现血浆LTBP4是诊断这种疾病的有用的临床生物标志物。
4.癌症
TGFβ复合信号与癌症的发生发展相关。此外，LTBP作为TGFβ的伴侣和转运体，在ECM稳态和与TGFβ激活相关的EMT（上皮-间充质转化）中发挥重要作用，其调控在致癌过程中具有潜在的作用。据报道，LTBP4在人和小鼠原位导管癌、浸润性乳腺癌和犬乳腺癌中表达下调，这表明它可以作为肿瘤生物标志物组的候选基因，特别是在恶性肿瘤的早期阶段。
Anti-latent TGFβ binding protein 4 antibody improves muscle function and reduces muscle fibrosis in muscular dystrophy
一作：Alexis R Demonbreun，PI：Elizabeth M McNally
发表单位：Center for Genetic Medicine, Northwestern University
Abstract
Duchenne muscular dystrophy, like other muscular dystrophies, is a progressive disorder hallmarked by muscle degeneration, inflammation, and fibrosis. Latent transforming growth factor β (TGFβ) binding protein 4 (LTBP4) is an extracellular matrix protein found in muscle. LTBP4 sequesters and inhibits a precursor form of TGFβ. LTBP4 was originally identified from a genome-wide search for genetic modifiers of muscular dystrophy in mice, where there are two different alleles. The protective form of LTBP4, which contains an insertion of 12 amino acids in the protein’s hinge region, was linked to increased sequestration of latent TGFβ, enhanced muscle membrane stability, and reduced muscle fibrosis. The deleterious form of LTBP4 protein, lacking 12 amino acids, was more susceptible to proteolysis and promoted release of latent TGF-β, and together, these data underscored the functional role of LTBP4’s hinge. Here, we generated a monoclonal human anti-LTBP4 antibody directed toward LTBP4’s hinge region. In vitro, anti-LTBP4 bound LTBP4 protein and reduced LTBP4 proteolytic cleavage. In isolated myofibers, the LTBP4 antibody stabilized the sarcolemma from injury. In vivo, anti-LTBP4 treatment of dystrophic mice protected muscle against force loss induced by eccentric contraction. Anti-LTBP4 treatment also reduced muscle fibrosis and enhanced muscle force production, including in the diaphragm muscle, where respiratory function was improved. Moreover, the anti-LTBP4 in combination with prednisone, a standard of care for Duchenne muscular dystrophy, further enhanced muscle function and protected against injury in mdx mice. These data demonstrate the potential of anti-LTBP4 antibodies to treat muscular dystrophy.
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34516828/
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