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代谢学人--Nature Metabolism 3月刊 胰岛研究专题
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撰文 | 徐鑫铭 陈俊桐 徐梓禾 于柳 许赛男 邱瑾
编辑 | 孟美瑶
校对 | 徐鑫铭
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除了喂饱我们“狗粮”之外
胰岛可能也会因为“糖分超标”而受伤
Nature Metabolism及时放送了
多篇胰岛相关研究
一起来看看吧~
高手在民间
只有你想不到
没有人类做不到
分泌胰岛素的β细胞再生能力受限
是糖尿病发生发展的诱因之一
Nature Metabolism新研究发现
MYCL能够促进胰岛素生成细胞的扩增
在动物模型中改善糖尿病
这为糖尿病治疗提供了新思路
Nature Metabolism
1、MYCL介导的重编程可促进胰腺中胰岛素生成细胞的扩增
胰岛β细胞的再生有了新方法！
中文摘要
β细胞再生能力有限，由此导致糖尿病的易患性。本文表明，在MYC家族成员中，Mycl在胰腺内分泌细胞的增殖中起着关键作用。敲除Mycl基因可抑制新生小鼠胰腺内分泌细胞的增殖。相比之下，Mycl在成年小鼠中表达会刺激胰腺β和α细胞的增殖，并且在Mycl停止过表达后该增殖现象仍然存在 。当Mycl不再过表达后，增殖的α细胞中的一个亚群会成为胰岛素生成细胞。在体内， Mycl的瞬时表达足以使糖尿病小鼠恢复正常的血糖指标。体外表达Mycl同样会刺激胰岛细胞的增殖，即使是在老年小鼠的胰岛细胞中也是如此。最后，本文发现，Mycl也同样可以刺激取自人体尸体的胰岛细胞的增殖。研究表明，Mycl基因的表达可以促进功能性β细胞的增殖，这或许为β细胞的再生提供了一种策略。
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胰岛是分布于胰腺外分泌部腺泡间的内分泌细胞团，遍布于胰腺的各部胰岛大小不等，人约有50万个胰岛，约占胰腺体积的1-2%。
每个胰岛包括一个由β细胞组成的中央核心，周围是由α、δ、ε和PP细胞组成的套环。一般来说，β细胞占胰岛质量的60%；α细胞占胰岛质量的30%；δ、ε和PP细胞占其余10%的胰岛质量。每个胰岛的血液供应和神经支配由神经血管束提供，该神经血管束穿过β细胞的中央核心渗透到胰岛中。
每种胰岛细胞都会释放一种特定的激素。α细胞释放胰高血糖素，这是一种肽类激素，能提高血液中葡萄糖和脂肪酸的浓度，是身体中主要的分解代谢激素。β细胞释放胰岛素，这是一种多肽激素，通过专门的受体刺激肝脏、骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的吸收而降低血液中的葡萄糖浓度。δ细胞释放索马他汀，抑制胰高血糖素和胰岛素的分泌。释放胃泌素，这是一种刺激食欲的激素，增加脂肪储存，并刺激垂体释放生长激素。胰腺ε细胞是一种产生ghrelin的新型胰岛细胞群体，该细胞约占成年胰岛细胞总数的1%或更少。ghrelin是一种脑-肠肽，是生长激素促分泌物受体的内源性配体。除了促进生长激素分泌，ghrelin还具有调节代谢和能量平衡、调节心血管和免疫系统等多种生物学作用。PP细胞释放胰多肽，这是一种饱腹激素，可减少胃酸分泌、胃排空和上肠运动。这些细胞通过细胞外空间和间隙连接进行交流，并影响彼此的激素释放。
胰岛示意图
参考文献：
[1]El Sayed SA, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; May 9, 2021.
[2]LiJ, Klughammer J, Farlik M, et al. EMBO Rep2016;17(2):178-187.
MYCL-mediated reprogramming expands pancreatic insulin-producing cells
一作：Michitada Hirano，PI：Yasuhiro Yamada
发表单位：Division of Stem Cell Pathology,Center for Experimental Medicine and Systems Biology, Institute of Medical Science, University of Tokyo
Abstract
β cells have alimited capacity for regeneration, which predisposes towards diabetes. Here, we show that, of the MYC family members, Mycl plays a key role in proliferation of pancreatic endocrinecells.Genetic ablation of Mycl causes a reduction in the proliferation of pancreaticendocrine cells in neonatal mice. By contrast, the expression of Mycl in adult mice stimulates the proliferation of β and α cells,and the cells persist after withdrawal of Mycl expression. A subset of the expanded α cells give rise to insulin-producing cells after this with drawal.Transient Mycl expression in vivo is sufficient to normalize the hyperglycaemiaof diabetic mice. In vitro expression of Mycl similarly provokes active replication in islet cells, even in those from aged mice. Finally, we show thatMYCL stimulates the division of human adult cadaveric islet cells. Our results demonstrate that the induction of Mycl alone expands the functional β-cell population, which may providea regenerative strategy for β cells.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00530-y
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被发现在脂肪性肝病、非小细胞肺癌等
多种疾病中起作用
本期Nature Metabolism又发现了mPGES-2的“一物多用”
mPGES-2通过PGE2-EP3-NR4A1轴
促进β细胞衰老和功能障碍
2、mPGES-2阻断剂通过作用于NR4A1来对抗β细胞衰老、改善糖尿病
治疗糖尿病，从对抗β细胞衰老开始
中文摘要
β细胞功能障碍是I型和II型糖尿病的主要特征。II型糖尿病与衰老相关的胰岛β细胞异常密切相关，但这其中的机制却仍然不清楚。在本文中，作者发现在高脂饮食下的mPGES-2（微粒体前列腺素E合成酶-2）全身敲除小鼠中，以及在mPGES-2与II型糖尿病遗传模型小鼠（db/db小鼠）杂交后的小鼠中，其β细胞特征标记更明确、β细胞的衰老减少、葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，并且葡萄糖稳态也得到改善。此外，研究人员通过使用β细胞特异性mPGES-2缺乏或过表达的小鼠也进一步验证了mPGES-2在β细胞中的功能。从机制上讲，mPGES-2缺失的保护作用是通过干扰PGE2–EP3–NR4A1信号轴来对抗胰岛β细胞衰老。作者还使用了一种mPGES-2的抑制剂SZ0232来模拟mPGES-2的缺失，并发现其能够防止β细胞功能障碍和糖尿病发生。因此，mPGES-2能够通过PGE2–EP3–NR4A1信号轴参与衰老相关的β细胞衰退和功能障碍。通过药物阻断mPGES-2可能会对衰老相关的β细胞功能障碍和糖尿病有效。
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mPGES-2的研究现状及PGE2–EP3–NR4A1信号轴
最近，另一篇Cell Metabolism的工作发现白色脂肪组织（WAT）也可以分泌线粒体衍生的细胞外囊泡，这些囊泡可通过巨噬细胞的吞噬作用清除。HFD条件下，巨噬细胞减少了对线粒体衍生的细胞外囊泡的摄取，导致能量稳态失衡，加剧了HFD诱导的肥胖。此外，也有研究发现包含损伤线粒体的细胞外囊泡可调控神经系统炎症反应，如在神经退行性疾病中，小胶质细胞神经元毒性蛋白的表达可促进包含受损线粒体囊泡释放到神经元生活的内环境中，引发神经炎症，促进神经元死亡，加剧认知功能的障碍。本篇文章发现BAT细胞产热应激时会释放包含氧化损伤线粒体的细胞外囊泡，这些囊泡被BAT中的巨噬细胞吞噬并清除，可保证BAT的正常产热功能，当BAT中巨噬细胞功能受损时，会导致包含氧化损伤线粒体的细胞外囊泡在BAT中积累，从而使BAT产热功能受损。
PGES（前列腺素E2合成酶）是PGE2（前列腺素E2）合成途径中的末端合成酶。目前已经至少存在3种PGES：cPGES、 mPGES-1和mPGES-2。其中mPGES-2是一种GSH依赖型前列腺素E2合成酶。先前的研究表明，mPGES-2作为靶点可以在治疗或预防药源性急性肝损伤中起作用。尤其是可以治疗和预防对乙酰氨基酚诱导的药源性肝损伤；有研究者在胃溃疡切除和胃炎活检的标本中检测mPGES-2、mPGES-1的表达用用免疫组化进行定位，发现cPGES和mPGES-2分别在散在肥大细胞样细胞和神经内分泌样细胞中具有较强的免疫反应。mPGES-1、cPGES和mPGES-2均在胃溃疡组织中表达。
作为近年来新发现的一种前列腺素合成酶，mPGE-2与肿瘤的发生发展也相关。研究表明，非小细胞肺癌（NSCLC）患者组织中mPGE-2的阳性率明显高于癌旁组织。临床II期+IV期患者的阳性率明显高于临床I期+II期。这表明，mPGE-2的高表达与NSCLC的发生发展及侵袭转移密切相关，mPGES-2可以作为评估肿瘤侵袭转移潜能及预后的一个重要指标。除此之外，mPGES-1和mPGES-2与CRC(结直肠癌)I-III期患者预后差相关。mPGES-1和mPGES-2可能在CRC进展中也发挥作用。
在本篇文章中，作者首次发现mPGES-2在β细胞衰老和糖尿病中发挥的作用，mPGES-2的抑制剂能够防止β细胞功能障碍和糖尿病发生，PGE2–EP3–NR4A1信号轴在其中发挥作用。EP3作为PGE2的受体，可以通过抑制水通道蛋白的表达参与糖尿病多尿，并在糖尿病期间促进肾损伤。孤儿核受体NR4A1是核受体超家族中的一员，不仅参与细胞周期调控，更是与类固醇激素的生成、能量代谢息息相关，糖尿病中更是发挥着重要的作用。
参考文献：
[1]Sun Y,Jia Z, Yang G et.al.J Hepatol. 2014 Dec.
[2]Gudis K, Tatsuguchi A et al. Lab Invest. 2005 Feb
[3]Hassouneh R, Nasrallah R et al. Diabetologia. 2016 Jun.
mPGES-2 blockade antagonizes β-cell senescence to ameliorate diabetes by acting on NR4A1
一作：Dandan Zhong，PI：Ying Sun
发表单位：Jiangsu Key Laboratory of New Drug Research and Clinical Pharmacy, Xuzhou Medical University
Abstract
β-cell dysfunction is a hallmark of type 1 and type 2 diabetes. Type 2 diabetes is strongly associated with ageing-related β-cell abnormalities that arise through unknown mechanisms.Here we show better β-cell identity, less β-cell senescence, enhanced glucose-stimulated insulin secretion and improved glucose homeostasis in global microsomal prostaglandin Esynthase-2 (mPGES-2)-deficient mice challenged with a high-fat diet or bred with a genetic model of type 2 diabetes (db/db mice). Furthermore, the function of mPGES-2 in β-cells is validated using mice with β-cell-specific mPGES-2 deficiency or overexpression.Mechanistically, the protective role of mPGES-2 deletion is induced by antagonizing β-cell senescence via interference of the PGE2–EP3–NR4A1 signalling axis.We also discover an inhibitor of mPGES-2, SZ0232, which protects against β-cell dysfunction and diabetes,similar to mPGES-2 deletion. We conclude that mPGES-2 contributes to ageing-associated β-cell senescence and dysfunction via the PGE2–EP3–NR4A1 signalling axis. Pharmacologic blockade of mPGES-2might be effective for treating ageing-associated β-cell dysfunction and diabetes.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00536-6
优雅永不过时
非典型的β细胞和免疫细胞相互作用
是自身免疫性疾病一型糖尿病（T1D）的病因
科学家们也在探究T1D易感基因导致
β细胞破坏的确切细胞环境
本期Nature Metabolism的研究人员
利用多种先进优雅的分析手段
提供了数百万个胰岛单细胞的综合图谱
开发了一种先进的综合分析策略
用于评估胰岛和识别典型细胞类型
3、人类胰岛的单细胞多组学分析揭示了I型糖尿病的新细胞状态
胰岛图谱助力评估胰岛细胞状态
中文摘要
T1D（I型糖尿病）是一种自身免疫性疾病，在发病过程中，免疫细胞会破坏产生胰岛素的胰岛 β细胞，其发病原因取决于胰岛中多种不同细胞类型的相互作用。在本研究中，作者通过多种跨越模式，绘制了一份由 T1D患者、自身免疫抗体阳性患者以及非糖尿病对照组成的共24个患者样本所构成的胰岛单细胞图谱，这其中包括使用单细胞转录组学测序分析的约8万个细胞、使用飞行时间流式细胞术（CyTOF）分析的约700万个细胞以及使用成像型质谱流式系统（IMC）分析的约100万个细胞。作者开发了一种先进的综合分析方式来评估胰岛并鉴别其中的经典细胞类型。研究发现，在T1D供体的细胞中，外分泌导管细胞的一个亚群获得了耐受性树突状细胞的特征，其目的是为了产生免疫抑制作用。作者的多模式分析描绘了可能导致T1D免疫病的细胞类型和机制，这为今后探索和发现人类的胰岛功能提供了一个新的方向。
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单细胞转录组测序、CyTOF和IMC的比较
生物个体内，基本上每个细胞都具有完全相同的基因组。不同细胞的类型和功能，由包含有组蛋白以及DNA碱基修饰的表观基因组决定。近年来随着单细胞测序技术的发展，单细胞转录组测序以及单细胞表观基因组测序，极大的提高了研究者们从异质性样本中分析细胞类型特异性的基因调控网络的能力。对单细胞内的两种或两种以上的分子进行联合检测（单细胞多组学技术），能够在研究复杂组织的基因调控网络中，提供更完整的图谱。
（一）单细胞转录组测序
单细胞转录组测序技术主要用于在全基因组范围内挖掘基因调节网络，尤其适用于存在高度异质性的干细胞、肿瘤细胞及胚胎发育早期的细胞群体。单细胞转录组分析有助于深入理解细胞分化、细胞重编程及转分化等过程及相关的基因调节网络。
其产生的数据是成百上千个基因在上万个细胞中的表达情况，属于高维数据。在处理时要对数据进行严格的质控与过滤，将合格的数据降维到低维子空间，使数据数据可视化。
（二）质谱流式细胞技术CyTOF
质谱流式细胞技术采用的仪器是CyTOF（Cytometry by Time-Of-Flight）。其原理简单来说是利用质谱原理对单细胞进行多参数检测的流式技术，既继承了传统流式细胞仪的高速分析的特点，又具有质谱检测的高分辨能力，是流式细胞技术一个新的发展方向。
它可以实现对细胞群体进行精准的免疫分型，对细胞内信号传导网络进行全面的分析，分析细胞亚群之间的功能联系，以及对大量样本的高通量多参数检验。在造血、免疫、干细胞、癌症以及药物筛选等多个领域的研究有着广泛的应用前景。
（三）成像质谱流式IMC
成像质谱流式™ (ImagingMass Cytometry™, IMC™) 能在组织或细胞水平上同时对40多种的蛋白标志物进行成像。组织样本用抗体标记，每个抗体都与不同的稀土金属同位素偶联。然后将样本放在激光降解抗体的腔室内，将同位素释放到相邻的飞行时间质谱细胞计数器(CyTOF®) 中，通过相关的质荷比进行电离和鉴定。通过标记类型和位置对这些数据进行编辑会产生多维组织图。
大规模细胞计数过程
该技术利用数十种稀有金属标记抗体，对单个组织切片进行染色，可以同时检测十种蛋白质和蛋白质修饰，并保留细胞空间信息，确定空间分辨的单细胞表型。
在本研究中，作者使用了单细胞转录组测序、质谱流式细胞技术和成像质谱流式技术。更加有助于了解T1D的免疫发病机制，为人们探索和发现人类胰腺功能提供了新的希望。
参考文献：
[2] Zhu C, Preissl S, Ren B. Nat Methods. 2020 Jan.
Single-cell multi-omicsanalysis of human pancreatic islets reveals novel cellular states in type 1diabetes
一作：MariaFasolino，PI：Golnaz Vahedi
发表单位：Department of Genetics, University of Pennsylvania PerelmanSchool of Medicine
Abstract
Type 1 diabetes(T1D) is an autoimmune disease in which immune cells destroy insulin-producingbeta cells. The aetiology of this complex disease is dependent on theinterplay of multiple heterogeneous cell types in the pancreatic environment.Here, weprovide a single-cell atlas of pancreatic islets of 24 T1D,autoantibody-positive and nondiabetic organ donors across multiple quantitative modalities including ~80,000 cells using single-celltranscriptomics, ~7,000,000 cells using cytometry by time of flight and~1,000,000 cells using in situ imaging mass cytometry.We develop anadvanced integrative analytical strategy to assess pancreatic islets andidentify canonical cell types. We show that a subset of exocrine ductal cellsacquires a signature of tolerogenic dendritic cells in an apparent attempt atimmune suppression in T1D donors. Ourmultimodal analyses delineate cell types and processes that may contribute toT1D immunopathogenesis and provide an integrative procedure for exploration anddiscovery of human pancreatic function.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00531-x
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