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代谢学人--Nature Metabolism 4月刊代谢精选

已有 2926 次阅读 2022-5-2 19:15 |个人分类:代谢荐读|系统分类:科研笔记


代谢学人

Nature Metabolism 4月刊代谢精选

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撰文 | 申芸佳 张雅慧 刘爽 曹玉香 李国强

编辑 | 孟美瑶

校对 | 刘爽


时间总是匆匆

还没来得及享受春天

夏天的风就飘然而至

不知不觉

2022的三分之一

已悄然过去啦!

啊这.jpg

以梦为马,不负韶华

伴着Nature Metabolism 四月荐读

和小编一起迎接崭新的五月吧~


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真的有在努力干饭了

但翻车总来的猝不及防



翻车1.gif

翻车2.gif

为达搬家目的不翻车

肿瘤也是真的拼了

Nature Metabolism新研究结果表明

转移性肿瘤抑制丙酸代谢的关键酶活性

增加甲基丙二酸(MMA)的生产

推动癌症向更具有侵略性和转移性的形式发展


 

Nature Metabolism

1、丙酸盐代谢改变推动肿瘤进展和侵袭
抑制肿瘤进展,从丙酸盐下手!
中文摘要

代谢途径的改变是癌细胞在疾病进展中获得转移所需特征的关键。本文研究人员发现丙酸代谢失调在乳腺癌和肺癌细胞中产生促侵袭信号,增加了它们的转移潜力。这是由转移信号在细胞外信号调节激酶2驱动的转录因子 Sp1/早期生长反应蛋白1启动子水平驱动转录开关,介导甲基丙二酰辅酶A差向异构酶(MCEE)下调发生的。MCEE的丧失导致丙酸盐驱动的回补通量减少和甲基丙二酸(丙酸盐代谢的副产物)在细胞内和肿瘤内积累,促进癌细胞的侵袭。总之,科研人员提出了一个先前未知的丙酸盐代谢失调是癌症转移的重要因素,也是转移性癌症治疗的一个有价值的潜在靶点。

拓展阅读

甲基丙二酸(MMA)与肿瘤转移

癌症是全球第二大死亡原因,而转移是造成高死亡率最重要的原因之一。已有研究表明癌症转移与代谢物异常有关。肿瘤代谢物可以通过自分泌、旁分泌和内分泌方式驱动癌症进展和转移。甲基丙二酰辅酶A差向异构酶(MECC)是丙酸代谢通路中的关键酶,甲基丙二酸(MMA)是丙酸代谢的副产物。本文研究发现MCEE的丧失导致甲基丙二酸在细胞内和肿瘤内积累,促进癌细胞的侵袭。 

为了确定促进癌症进展的相关代谢变化,科研人员在三阴性乳腺癌(TNBC)的4T1原位小鼠模型中,确定了肺转移肿瘤与原发肿瘤相比发生显著变化的代谢物,并对这些代谢物进行了通路富集分析。科研人员不仅发现了影响癌症进展的丝氨酸代谢和氨循环等经典代谢,还发现丙酸代谢途径中MMA也有富集。此外,在从单个乳腺癌瘤分离出的克隆亚群与原发肿瘤的克隆相比,形成转移的4T1中的 MMA 水平显著升高。这些观察结果表明,MMA的产生可能对TNBC的转移具有重要作用。转移诱导剂TGFβ和TNFα促进MCEE表达的丧失,并导致MMA水平的增加。MCEE 的转录受到抑制,丙酸盐代谢的通量受到阻碍,导致 MMA 的积累。这些发现为预防癌症转移提供了新的潜在治疗靶点。

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参考文献:

[1]Gomes, A. P . et al. Nature 585, 283–287 (2020).

[2]Rinaldi, G. et al. Mol. Cell 81, 386–397.e7 (2021). 

[3]Ngo, B. et al. Cancer Discov. 10, 1352–1373 (2020).

Altered propionate metabolism contributes to tumour progression and aggressiveness
一作:Ana P. Gomes,PI:John Blenis
发表单位:Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA

Abstract

The alteration of metabolic pathways is a critical strategy for cancer cells to attain the traits necessary for metastasis in disease progression. Here, we find that dysregulation of propionate metabolism produces a pro-aggressive signature in breast and lung cancer cells, increasing their metastatic potential. This occurs through the downregulation of methylmalonyl coenzyme A epimerase (MCEE), mediated by an extracellular signal-regulated kinase 2-driven transcription factor Sp1/early growth response protein 1 transcriptional switch driven by metastatic signalling at its promoter level. The loss of MCEE results in reduced propionate-driven anaplerotic flux and intracellular and intratumoral accumulation of methylmalonic acid, a by-product of propionate metabolism that promotes cancer cell invasiveness. Altogether, we present a previously uncharacterized dysregulation of propionate metabolism as an important contributor to cancer and a valuable potential target in the therapeutic treatment of metastatic carcinomas.

原文链接:https://www.nature.com/articles/s42255-022-00553-5



有的人不是生而强大

而是天生要强

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要强的巨噬细胞可以通过胞葬作用

持续不断地吞噬凋亡的细胞

防止组织坏死并促进损伤修复

数量上看凋亡细胞要比巨噬细胞多

让胞葬作用持续进行变得尤为重要

本期Nature Metabolism发现

巨噬细胞在胞葬过程中

使用凋亡细胞衍生的

甲硫氨酸和DNMT3A促进组织复原




Nature Metabolism

2、巨噬细胞在吞噬过程(胞葬过程)中使用凋亡细胞衍生的甲硫氨酸和DNMT3A促进组织复原
巨噬细胞诱导组织复原机制大揭秘
中文摘


胞葬作用,即巨噬细胞清除凋亡细胞(ACs),是组织复原的关键,它的缺陷会导致许多疾病。胞葬作用介导的组织复原机制尚不完全清楚。本文研究人员发现凋亡细胞衍生的甲硫氨酸通过表观遗传抑制细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)磷酸酶Dusp4来调节组织复原。研究人员重点研究了胞葬作用诱导的两个关键促复原介质,前列腺素E2 (PGE2)和转化生长因子β1 (TGF-β1),并表明胞葬作用通过诱导前列腺素-内过氧化物合酶2/环氧化酶2 (Ptgs2/COX2),导致PGE2合成和PGE2介导的TGF-β1产生。凋亡细胞激活的CD36磷酸化激活ERK1/2对于Ptgs2的产生是必要的,但由于ERK-DUSP4的负反馈通路会降低ERK磷酸化,导致Ptgs2产生不足。然而,随后凋亡细胞被吞噬和吞噬溶酶体的降解导致Dusp4的抑制,使得p-ERK增强,并诱导激活Ptgs2-PGE2-TGF-β1通路。机制上,凋亡细胞衍生的甲硫氨酸被转化为S-腺苷甲硫氨酸,DNA甲基转移酶3A (DNMT3A)利用S -腺苷甲硫氨酸甲基化Dusp4。小鼠骨髓DNMT3A缺失可抑制COX2/PGE2 和TGF-β1表达,从而影响无菌性腹膜炎、凋亡诱导胸腺损伤和动脉粥样硬化的组织复原。巨噬细胞如何使用AC-衍生物和表观遗传学诱导组织复原的机制,为组织复原受损引起的疾病提供了新的见解和治疗选择。

拓展阅读

胞葬作用

胞葬作用是细胞生物学所描述的吞噬细胞将程序性死亡的凋亡细胞移除的过程,这一过程可以理解为埋葬凋亡的细胞,因而称“胞葬”。在胞葬作用过程中,吞噬细胞会将凋亡细胞吞噬,并形成一个体积较大的包含有死亡细胞的液泡。这个泡被称为“胞葬体”,与吞噬体类似。 

胞葬作用的用途是在死亡细胞的膜系统破裂并将其内容物释放到周围组织之前将其安全移除,这样可以保护周围组织免受凋亡细胞内部有毒的酶、氧化物以及蛋白酶抗体和胱门蛋白酶等细胞内容物的损害。可以进行胞葬作用的细胞不仅仅包括专职的巨噬细胞和树突状细胞,还包括上皮细胞、成纤维细胞等其它种类的细胞,它们会对凋亡细胞进行识别并执行胞葬作用。凋亡细胞通常都会发出"吃掉我"这样的信号来诱导其他细胞对其进行处理,这样的信号包括由于细胞内分子外翻到细胞外表面而在其外表面出现的磷脂丝氨酸或钙网织蛋白等。胞葬作用可以产生数量较多的生物因子,例如血管内皮生长因子和肝细胞生长因子等,这些生物因子被认为可以促进机体对死亡细胞进行更新。 

胞葬作用会触发细胞内下游的信号传导通路,例如产生抗炎、抗蛋白酶和促进生长等效果。而胞葬作用机制的受损则会带来自体免疫性疾病和组织受损等问题。与胞葬作用受损有一定联系的疾病包括囊肿性纤维化、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、哮喘、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、血管球性肾炎和动脉粥样硬化等。

参考文献:

[1]Vandivier RW,et al.Chest.June 2006,129(6):1673-82. 

[2]Gardai SJ,et al.Cell.October 2005,123(2):321-34.

Macrophages use apoptotic cell-derived methionine and DNMT3A during efferocytosis to promote tissue resolution

一作:Patrick B.Ampomah,PI:Alan R.Tall&Ira Tabas
发表单位:Department of Medicine, Columbia University Irving Medical Center

Abstract

Efferocytosis, the clearance of apoptotic cells (ACs) by macrophages, is critical for tissue resolution, with defects driving many diseases. Mechanisms of efferocytosis-mediated resolution are incompletely understood. Here, we show that AC-derived methionine regulates resolution through epigenetic repression of the extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) phosphatase Dusp4. We focus on two key efferocytosis-induced pro-resolving mediators, prostaglandin E2 (PGE2) and transforming growth factor beta 1 (TGF-β1), and show that efferocytosis induces prostaglandin-endoperoxide synthase 2/cyclooxygenase 2 (Ptgs2/COX2), leading to PGE2 synthesis and PGE2-mediated induction of TGF-β1.  ERK1/2 phosphorylation/activation by AC-activated CD36 is necessary for Ptgs2 induction, but this is insufficient owing to an ERK−DUSP4 negative feedback pathway that lowers phospho-ERK. However, subsequent AC engulfment and phagolysosomal degradation lead to Dusp4 repression, enabling enhanced p-ERK and induction of the Ptgs2−PGE2−TGF-β1 pathway. Mechanistically, AC-derived methionine is converted to S-adenosylmethionine, which is used by DNA methyltransferase-3A (DNMT3A) to methylate Dusp4. Bone-marrow DNMT3A deletion in mice blocks COX2/PGE2, TGF-β1, and resolution in sterile peritonitis, apoptosis-induced thymus injury and atherosclerosis. Knowledge of how macrophages use AC-cargo and epigenetics to induce resolution provides mechanistic insight and therapeutic options for diseases driven by impaired resolution.

原文链接:https://www.nature.com/articles/s42255-022-00551-7






汪汪能有什么坏心眼呢

毕竟汪汪这么可爱图片

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巨噬细胞也有不可爱的时候

本期Nature Metabolism发现

巨噬细胞产生的脯氨酸酶(PEPD)

通过EGFR信号通路增强炎症反应

PEPD可作为脂肪组织纤维炎症的生物标志物

并可能成为肥胖和2型糖尿病的治疗靶点



Nature Metabolism

3、肥胖中巨噬细胞PEPD的失调导致脂肪组织纤维性炎症和胰岛素抵抗
肥胖治疗新靶标!

中文摘

胶原代谢受损导致的纤维化是脂肪组织功能障碍和肥胖相关胰岛素抵抗的标志。脯氨酰氨基酸酶,也称为肽酶D(PEPD),可以通过降解含脯氨酸的二肽,在胶原代谢过程中起着至关重要的作用,但其在脂肪组织中的具体功能尚不清楚。本文研究表明,在肥胖人群和小鼠中,PEPD在脂肪组织中的表达量和活性降低,并被释放到体循环中,进而促进纤维化和脂肪组织胰岛素抵抗。通过遗传学或药理学方法抑制PEPD的酶活,可以导致小鼠脂肪组织纤维化。PEPD除了可以在细胞内发挥酶促功能外,分泌到细胞外的PEPD蛋白还可以通过EGFR信号增强巨噬细胞和脂肪细胞的纤维性炎症反应,从而促进脂肪组织纤维化和胰岛素抵抗。进一步研究表明,PEPD酶活性降低与PEPD的全身水平升高有关,而这是脂肪组织纤维化和胰岛素抵抗的致病性触发因素。因此,由巨噬细胞产生的PEPD可以作为脂肪组织纤维素性炎症的生物标志物,并且可以作为脂肪组织纤维化、肥胖相关胰岛素抵抗和2型糖尿病的潜在治疗靶点。


拓展阅读

脂肪组织纤维化

脂肪组织纤维化会降低脂肪组织弹性,限制脂肪细胞体积增大,是脂肪组织代谢功能紊乱的标志事件。肥胖人群的脂肪组织中通常有大量的胶原沉积,过量的胶原沉积伴随着炎症细胞浸润。脂肪组织纤维化与细胞外基质(ECM)和细胞骨架的重构息息相关。ECM是存在于细胞之间的动态网状结构,由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成。这些大分子物质可与细胞表面上的特异性受体结合,通过受体与细胞骨架结构直接发生联系或触发细胞内的一系列信号转导而引起不同的基因表达,从而调控细胞的生长和分化。正常情况下,ECM的产生和降解保持动态平衡,如果ECM产生增多或降解减少,可导致组织ECM积聚;反之,组织内ECM减少。脂肪细胞与其前体细胞被富含胶原蛋白、层连蛋白、纤维粘连蛋白和蛋白聚糖的ECM包裹。脂肪细胞分化需要ECM和细胞骨架的重构,以适应脂肪细胞的生长。在这一过程中,PEPD可以通过降解含脯氨酸的二肽,来促进胶原蛋白的更新。本文研究发现,在肥胖人群和小鼠中,PEPD酶活降低,并被释放到体循环中,通过EGFR信号增强巨噬细胞和脂肪细胞的纤维素性炎症反应,从而抑制胶原蛋白更新,并促进脂肪组织纤维化和胰岛素抵抗。

参考文献:

[1] Yang YongYu, et al. Chinese Pharmacological Bulletin, 2016, 32(1): 9-13.

Dysregulation of macrophage PEPD in obesity determines adipose tissue fibro-inflammation and insulin resistance

一作:V. Pellegrinelli,PI:A. Vidal-Puig

发表单位:University of Cambridge, Cambridge, UK

Abstract

Resulting from impaired collagen turnover, fibrosis is a hallmark of adipose tissue (AT) dysfunction and obesity-associated insulin resistance (IR). Prolidase, also known as peptidase D (PEPD), plays a vital role in collagen turnover by degrading proline-containing dipeptides but its specific functional relevance in AT is unknown. Here we show that in human and mouse obesity, PEPD expression and activity decrease in AT, and PEPD is released into the systemic circulation, which promotes fibrosis and AT IR. Loss of the enzymatic function of PEPD by genetic ablation or pharmacological inhibition causes AT fibrosis in mice. In addition to its intracellular enzymatic role, secreted extracellular PEPD protein enhances macrophage and adipocyte fibro-inflammatory responses via EGFR signalling, thereby promoting AT fibrosis and IR. We further show that decreased prolidase activity is coupled with increased systemic levels of PEPD that act as a pathogenic trigger of AT fibrosis and IR. Thus, PEPD produced by macrophages might serve as a biomarker of AT fibro-inflammation and could represent a therapeutic target for AT fibrosis and obesity-associated IR and type 2 diabetes.

原文链接:https://www.nature.com/articles/s42255-022-00561-5


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