2021年12月15日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）所长Anthony Fauci等人文章，分析现有疫苗保护力欠佳的原因，强调开发通用冠状病毒疫苗的重要性，并指出通用疫苗开发路线。

开发通用冠状病毒疫苗乃当务之急

Universal Coronavirus Vaccines — An Urgent Need

by MorensDM, Taubenberger JK, Fauci AS

    过去20年间，我们已见证了四次致命的冠状病毒暴发：SARS（严重急性呼吸系统综合征，“非典”2002年和2003年）、MERS（中东呼吸系统综合征，自2012年起），以及现在的Covid-19（SARS-CoV-2, 或2019-nCoV, 新冠病毒，自2019年起）。科学证据和生态现实表明，冠状病毒未来将再次出现，可能构成人类生存威胁[1]。引起这些流行病的乙型冠状病毒在全球范围内分布在多种蝙蝠中。该地方性动物宿主库的完整病毒学和地理范围尚不清楚；但是，它外溢到人类和其他哺乳动物的现象已越来越常见[2]。

    由于哺乳动物物种之间的基因和结构受体保守性，许多动物乙型冠状病毒可以通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合而“预适应”感染人类，从而促进病毒外溢和持续传播[3]。一些可能具有大流行潜力的动物冠状病毒已被识别，还有更多病毒尚待检测。

    我们需要一种研究方法，能够归纳多个物种内全球性“冠状病毒世界”的特征，描述冠状病毒在实验室动物和人类身上的自然史及发病机制，并将这些信息用于开发具有广泛保护作用的 “通用” 疫苗（能预防所有乙型冠状病毒，最好是所有冠状病毒）。 

    到目前为止，我们对地区流行和可能出现的冠状病毒全貌了解甚少。尽管冠状病毒分布于全球，但最重要的乙型冠状病毒热点位于东南亚和毗连的中国南部与西南部地区。对该地区蝙蝠和其他哺乳动物适应性冠状病毒的初步鉴定和测序揭示了其快速进化和庞大的病毒复杂性。众多蝙蝠种类将乙型冠状病毒支系B（Sarbecovirus亚属，包括SARS-CoV-2在内的类似SARS的病毒）高速相互传播，并传播给包括人类在内的众多哺乳动物。

    通过混合感染和同源基因重组产生的新基因组导致了可观的冠状病毒基因多样性，类似于在野生鸟类、其他动物和人类中甲型流感病毒的进化结果。在老挝某地区发现的多种不同冠状病毒里，每种都包含SARS-CoV-2的绝大部分基因组。这一事实表明，大流行性冠状病毒的构件正在通过基因重组不断交换。

    为了充分归纳冠状病毒生态系统的特征，国际合作努力应包括广泛的病毒采样，针对多个地区的多种蝙蝠以及野生和养殖动物，包括经常感染冠状病毒的果子狸（Paguma larvata）和浣熊（Nyctereutes procyonoides），并对参与野生动物和养殖动物贸易的人群以及职业上会接触到蝙蝠的人群进行病毒和血清学研究。这种采样可以促进及时发现新出现的病毒，以预防或控制大流行；它还可以研究对疫苗开发极为重要的交叉反应表位，并支持针对人类感染的流行病学和血清学研究。

    为了深入了解冠状病毒的自然史和发病机理，对可能曾经大流行但现在已经成为地方病的冠状病毒进行研究相当重要。乙型冠状病毒OC43和HKU1及甲型冠状病毒229E和NL63这四种病毒主要引起轻度上呼吸道感染，可以在实验室动物和人体[4]中进行研究，以了解其流行病学、细胞趋向性、诱发的免疫反应、交叉反应和交叉保护性表位，以及它们在面对高群体免疫力时生存和进化的机制。利用现代基因组学、转录组学和免疫学工具，我们可以进行符合伦理的人体攻毒研究。

    最后，我们迫切需要通用的冠状病毒疫苗[5]。在美国，通过标准的公共卫生措施，如保持社交距离、戴口罩、隔离病人和暴露者、关闭人群近距离聚集的密闭场所等措施，以及SARS-CoV-2疫苗（两种mRNA疫苗和一种腺病毒载体疫苗），Covid-19大流行得到了部分控制。然而，尽管这些疫苗很重要，其保护效力会随着时间推移而减弱，因此加强剂是必需的。另外，疫苗接种也无法防止“突破性” 感染，即使疫苗能预防严重和致命疾病，病毒仍能继续传播给其他人。

    自然感染过SARS-CoV-2的人也能再次自然感染，正如地方性冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和许多其他呼吸道病毒所显示的那样。此外，自然感染SARS-CoV-2后的免疫力，再加上疫苗诱导的免疫力，到目前为止还无法阻止病毒变异株的出现和迅速传播，例如高传染性的delta（B.1.617.2）变异株和最近发现的“值得关注的变异株” omicron（B.1.1.529）。截至11月底，omicron看来具有高传染性。永久性保护性免疫是否可以实现，如何实现，以及能否预防SARS-CoV-2的免疫逃逸变异株的出现，目前尚不清楚。

   这些发人深省的事实表明，SARS-CoV-2不太可能在地域范围内消除，更不用说全球根除了；它很可能会继续在周期性暴发和地方性流行中无限期传播下去。与此同时，在可预见的未来，很可能会出现数量未知、传染性和致死率都不详的动物冠状病毒。因此，我们必须大大加快在冠状病毒疫苗学方面的工作。

    SARS-CoV-2疫苗的局限性表明，它们终将被第二代疫苗取代。第二代疫苗将能诱导更广泛的保护性和更持久的免疫力。我们现在必须优先开发广泛保护性疫苗，就像我们近年来一直在努力开发通用流感疫苗那样。最理想的通用冠状病毒疫苗能够预防SARS-CoV-2和许多动物源性冠状病毒，这些病毒可能导致未来人畜共患病暴发及大流行病。此类疫苗的理想特性包括大流行病中个人和社区保护相关的特性（见下表）。

    开发通用冠状病毒疫苗必须解决有关冠状病毒保护性免疫本质的基本问题。与引起全身性感染的呼吸道病毒（如麻疹、风疹、水痘-带状疱疹病毒感染和天花[1980年已全球根除]）相比，非全身性呼吸道病毒如地方性冠状病毒、流感病毒、RSV、副流感病毒和SARS-CoV-2主要感染黏膜表面的上皮细胞，与全身免疫系统的接触有限。因此，它们只能引起不完全及短暂的保护性免疫，于是再度感染仍会发生，系统接种的疫苗也会产生不太理想的效果。

    研究必须解决几个关键问题。自然冠状病毒感染后与接种疫苗后相比，全身免疫和黏膜免疫与保护力有什么样的相关性，尤其是黏膜和呼吸道处的记忆B细胞和T细胞？哪些疫苗方法可以引起对多种病毒蛋白抗原的免疫，并诱导长期的体液和细胞记忆？哪些关键的体液和细胞免疫目标能使我们获得强大、持久和广泛的保护性免疫，以对抗如此多样化且进化迅速的乙型冠状病毒？哪些冠状病毒感染和免疫的相关动物模型可用于充分评估免疫反应和疫苗效力？

    尽管最终需要对疫苗功效进行临床研究，但我们现在也必须开始研究自然SARS-CoV-2感染和疫苗接种后人类免疫力的相关因素，包括评估反应的持久性及其定位（黏膜和全身）。用号称人类“感冒病毒”的冠状病毒（如OC43）进行人体攻毒研究可能很重要。结合动物研究，此类临床研究可以帮助确定免疫原设计和最佳接种途径和方式，从而极大提高通用冠状病毒疫苗的功效。

    我们面对当前Covid-19大流行的体验，以及始终存在的出现其他可能造成大流行的冠状病毒威胁，让我们有必要迅速开发出安全和广泛保护性冠状病毒疫苗。这是一个我们现在必须全力以赴应对的挑战。

原文：DOI: 10.1056/NEJMp2118468

译者：周巍，Department of Experimental Radiation Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center

转自： NEJM医学前沿 公众号

参考文献

1. Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Acentenary tale of two pandemics: the 1918 influenza pandemic and COVID-19, partII. Am J Public Health 2021;111:1267-72.

2. Anthony SJ, Johnson CK, Greig DJ, et al. Globalpatterns in coronavirus diversity. Virus Evol 2017;3:vex012.

3. Letko M, Seifert SN, Olival KJ, Plowright RK, Munster VJ. Bat-borne virusdiversity, spillover and emergence. Nat Rev Microbiol 2020;18:461-71.

4. Higgins PG, Phillpotts RJ, Scott GM, Wallace J,Bernhardt LL, Tyrrell DA. Intranasal interferon as protection againstexperimental respiratory coronavirus infection in volunteers. Antimicrob AgentsChemother 1983;24:713-5.

5. Giurgea LT, Han A, Memoli MJ. Universalcoronavirus vaccines: the time to start is now. NPJ Vaccines 2020;5:43.

IDEAL PROPERTIES OF A UNIVERSAL CORONAVIRUS VACCINE.*

INDIVIDUAL PROTECTION

• Necessary

• Prevents clinical disease

• Prevents infection by all sarbecoviruses and merbecoviruses

• Prevents infection by viral drift and recombination variants

• Elicits a rapid and robust immune response

• Does not have limited vaccine immunogenicity in persons with preexisting immunity

• Induces immunity to multiple viral components

• Is safe and acceptable to the public

• Is safe for pregnant women

• Does not induce antibody-dependent enhancement with subsequent wild-type virus exposure

• Can be used in persons of all ages

• Desirable

• Is highly efficacious in one dose

• Induces robust lifelong systemic immunity

• Induces robust lifelong mucosal immunity

• Induces a boost in immunity with subsequent wild-type virus exposure

• Does not alter the respiratory microbiome

• Is affordable and can be used in low-income countries

• Is efficacious in persons with immunosuppression

COMMUNITY PROTECTION

• Necessary

• Covers all sarbecoviruses and merbecoviruses

• Covers all endemic human coronaviruses

• Can be used for pandemic prevention

• Is based on a platform that is easily upgraded with new antigens

• Desirable

• Prevents transmission

• Reduces or shortens viral shedding

• Creates durable herd immunity

• Does not elicit neutralization escape mutants

• Is stable in storage

• Induces a boost in immune protection with sequential vaccination

* The features listed describe a truly universal vaccine, although current vaccine approaches are unlikely to achieve all these goals. The highest priority should be universal coverage of betacoronaviruses, with additional coverage of endemic and other coronaviruses.

原文链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2118468