冠心病的研究新思路：异位脂肪组织的能量代谢受损与冠状动脉粥样硬化的严重程度密切相关

越来越多的证据表明，异位脂肪如内脏、腹部脂肪和细胞内脂肪的累积与胰岛素分泌和动脉粥样硬化密切相关。心脏脂肪组织也被认为是一种异位脂肪组织，被心包分成两部分：心外膜脂肪组织(EAT)和心包脂肪组织(PAT)。EAT在心包内包裹着心脏和冠状动脉，而PAT在心包外包裹着整个心脏。EAT约占健康成年人总心室重量的20%。由于EAT在解剖学上与冠状动脉的极其接近，其在冠心病中的作用引起了广泛关注。

虽然有研究显示，心血管疾病的患者随EAT含量升高而疾病严重程度增加，但临床研究中并未发现EAT的含量与冠状动脉狭窄程度之间是否存在相关性。因此，EAT含量的增加是否直接导致冠状动脉狭窄，还是其他因素（例如EAT的功能改变）导致了冠状动脉的变化，成为了新的研究课题。

EAT具有新陈代谢活性，它能分泌各种与能量代谢和炎症相关的生物活性分子。由于其直接与冠状动脉相接，没有其他纤维筋膜层等阻断物质，EAT中的功能改变很可能通过旁分泌途径直接扩散至冠状动脉，从而直接影响冠状动脉硬化。线粒体作为一种主要的能量来源，在维持细胞功能方面起着关键作用，线粒体功能障碍与心血管疾病的发病机制具有直接关联。

北海道医学院心血管系、北海道大学医院临床癌症基因组学部联合哥本哈根大学生物医学科学系共同研究了25位心脏病患者的EAT样本，其中12例患者进行冠状动脉搭桥手术，13例患者进行心脏病手术。研究使用奥地利的OROBOROS O2k细胞能量代谢分析系统对EAT组织进行了直接测量，测量过程中对EAT组织进行透化性处理，得到EAT中的线粒体呼吸能力指标

其研究结果显示：

1、   患者特点：表1总结了冠心病组和非冠心病组患者的部分参数特点，两组患者在年龄、性别、体重指数、腹部脂肪面积等方面均无明显差异。与非冠心病患者相比，冠心病患者的糖尿病和血脂异常率明显高于非冠心病患者，大多数冠心病患者（86%）均患有其他多种血管类疾病

表1：患者特点。

2、线粒体的能量代谢研究。图1a给出了CAD组和非CAD组透化性EAT组织中线粒体呼吸能力的代表性图。经数据统计结果显示（图1b），在leak呼吸水平，CAD组较非CAD组的数据偏低，在OXPHOS氧化磷酸化呼吸水平，无论是蛋白复合物I还是蛋白复合物II所介导的细胞呼吸，其CAD组较非CAD组的线粒体呼吸水平均有明显的降低；此外，与非CAD组相比，CAD组在FCCP滴定后产生的最大电子传递体系（ETS）中，其线粒体呼吸能力也出现了显著降低。

图1，EAT中线粒体的呼吸能力。

3,、线粒体呼吸能力与冠状动脉狭窄程度之间的关系。研究者检测了EAT的线粒体呼吸能力降低是否与Gensini评分有关，Gensini评分是冠状动脉狭窄严重程度的一个参数。研究者对所有患者的分析表明，EAT中所有能量代谢状态下的线粒体呼吸能力与Gensini评分呈负相关(图2a-e)。此外，当仅在CAD患者中进行分析时，Gensini评分与仅ETA 具有蛋白复合物I介导的线粒体OXPHOS能力呈现显著的负相关(图2b，虚线)。

图2，线粒体呼吸能力与冠状动脉硬化的严重程度之间的关系。

4、EAT中脂联素的蛋白含量。研究者对EAT中脂联素含量的分析结果如图3a,b所示。使用免疫组化染色可见，与非CAD组相比，CAD组EAT脂肪细胞脂滴周围的脂联素含量减少(图3a)。与非冠心病患者相比，冠心病患者EAT中的脂联素蛋白水平明显降低(图3b)。

EAT中脂联素蛋白含量与线粒体呼吸能力或冠状动脉狭窄严重程度的关系。线粒体OXPHOS能力和最大ETS能力与EAT中脂联素蛋白水平呈正相关(图3d-g)。相反，具有蛋白复合物I所介导的Leak呼吸与EAT中的脂联素浓度之间没有相关性(图3c)。此外，在所有患者中，包括在CAD患者内部比较中，EAT中的脂联素蛋白水平与Gensini评分呈负相关(图3h)。ETA中脂联素水平与线粒体OXPHOS能力呈正相关,无论是蛋白复合物I还是蛋白复合物I+II所介导的线粒体呼吸(图3e-f),包括线粒体最大ETS能力 (图3 g)中均呈现正相关。

图3，EAT中脂联素的蛋白含量与患者的线粒体呼吸直接的关联。

5、EAT含量研究。冠心病患者的ETA 含量大于非冠心病患者(图4a)，但与Gensini评分无关(图4b)。所有患者的ETA 含量与线粒体蛋白复合物I所介导的OXPHOS呼吸能力呈负相关(图4d)，但与其他线粒体呼吸能力无显著相关(图4c, e-g)。此外，EAT中的脂联素水平与ETA 含量之间没有显著的相关性(图4h)。但仅在CAD患者中进行分析时，ETA 含量与任何参数均不相关。

图4：EAT含量研究

本研究的主要发现是，与接受心脏手术的非冠心病患者相比，冠心病患者的线粒体呼吸能力显著降低。EAT线粒体呼吸能力降低与冠状动脉狭窄的严重程度密切相关，评估的依据是基于冠状动脉造影结果计算的Gensini评分。与此相反，冠心病患者的ETA 含量与冠状动脉狭窄的严重程度之间没有显著的相关性，尽管与非冠心病患者相比，冠心病患者的ETA 含量更大。有趣的是，冠心病患者EAT中的脂联素蛋白含量降低，这与该组织线粒体呼吸能力降低和冠状动脉狭窄严重程度有关。

据研究者所知，这是首次证明人类ETA 中线粒体呼吸能力的研究。与心脏和骨骼肌等新陈代谢活跃的器官不同，脂肪组织中的生物能学研究很少，部分原因是这些组织中的线粒体含量较少。然而,最新的高分辨率的呼吸运动计量法和高效测定线粒体呼吸能力测定方法使我们准确地评估线粒体功能，即使是脂肪组织这种新陈代谢明显低于心脏和骨骼肌的生物组织。