青蒿素类药物获诺贝尔奖后的发展策划

            余亚纲

 青蒿素类抗疟药物荣获诺贝尔奖是我国近代科学史的大事，我为中华科学骄傲。首先为中华医药史学骄傲，这是中华特有的优势。其二是上海中医文献馆，它们的工作是中医药史学从通史研究进入疾病专史史期的拐点。《疟疾专辑》是它的代表作之一。也是我们实现“继往开来”的可靠信息库。论奉献，论骄傲不能忘却编辑《疟疾专辑》的先辈。第三是我们在上世纪的中美抗疟药物竞争中，双方都实行天然物进行“普筛”但无成效，出现了停滞难产情况下。我们在策划层次改变战略放弃主流的“普筛”“盲筛”方法。摆脱了“大海捞针”，将机率连接在中华传统医药史学的规律上，建立了突出中华认知优势，变“大海捞针”为“囊中探物”，创新在方法学。

1，在文化遗产面前我们的态度不是被动的。我们给中华抗疟课题提供的第一个战略策划是筛选抗疟天然物，确定科研立题的战略策划。

1.1，我们对《疟疾专辑》实施“为我所用”的加工改造：广泛搜集补遗，使增补的《疟疾专辑》覆盖着全方位的抗疟历史信息。编号库存。

1.2，我对库存进行简化整理：删除中药“常山”和它的方剂，因为他有临床不良反应，我们的追求是比常山更好的抗疟药。

1.3，中药的临床应用多用天然物的复方，并且视病因与症候的病程改变着针对用药的种类和比例。我的针对举措是将复方拆散，变方剂为主的《疟疾专辑》为我的组建《抗疟中药信息表》。表中排出了8个中医药史上不同治疗办法的代表药物，按照该药物在抗疟史中出现频率和对原始记载的认识评估，将记录为“截虐”的中药青蒿排序在8药的首位。经我与顾国明制备乙醇浸膏动物口服制剂，送焦岫卿筛选中心做药理鼠虐模型筛选验证出现了首序首中的结果。继续做吸附层析的前处理，取得鼠虐90%的稳定阴转律。

它为抗疟建立的功效是：

1.4,“8选1中，首序首中”是药理模型筛选天然药物学术史的高记录，

1.5，打破抗疟“立题”难产的僵局，我们的青蒿选中，一锤定音确定了抗疟研究立题在青蒿，事实上，当时的抗疟研究曾有过几年的中断，我被调到当时更重要的课题，但当抗疟任务回复后，有人又“普筛”其它药物没有结果，又回到我们选中的青蒿。这是对青蒿筛选方法和效果的肯定。没有我们的青蒿选中就没有青蒿素类药物的现代科学启动。虽然有报道青蒿用乙醚提取取的100%的阴转，学界都会知道这是我们在青蒿筛选定性工序完成后给下个吸附层析工序留有的前处理空间，而且以生物实验论100%是不够科学严谨。青蒿选中才是确定抗疟“立题”的里程碑，因为是它“一锤定音”的引导抗疟研究进入有常规途径的科学研究。

1.6，这是一项成功的方法学实践。特点是突出自我优势，走多学种交叉，建自己的路。青蒿的致鼠虐阴转功效的亮点是它在策划层面起到“偶然寓于必然”的方法学。是认知的量变到质变的科学应用。这种方法学可为人类其它具有医药传统积累的民族和人群提供了“跨时空”的发展医药人类学的示范。预测无论移民国度的美国或非洲南美的历史悠久民族也需要借鉴我们的实践经验，从盲目的“普筛”过渡到向传统医药文化发掘，开放出新型的生物活性分子结构化合物。这是认知方法学的“跃迁”，全球医药科学家都有必要交流和总结人类成功的医药方法学。建议每个医药科学院校设立医药学史选修课，因为它在人类医药发展策略层面留有“新大陆”，我们的工作只是药学发展史上的一次导航。这是将中华医药学史从具体“疾病史”更向具体“药物学发展史”的学术建立。重在方法。具体史程请阅读即将出版的《中药青蒿学术发展（口述）史》（名称待确定）（湖南出版社）。

2，目前青蒿素类化合物已是全球人群抗疟的首选药物。并且获得诺贝尔奖，但是青蒿素类抗疟药物的研究范围只发展在双氧-倍半萜的分子修饰和配伍应用阶段和认识程度。又出现了进展的盘旋，有些问题待于解决：我们的态度是积极应对，发现问题是持续再发展的动力。

2.1,青蒿素类药物不能全合成。这是因为它的分子构-效中心是它的“双氧桥”。只能由

植物光合作用产生，影响着药物供应稳定。

2.2,青蒿素类抗疟有复发现象，需要更好的解决。

2.3,特别现在已有青蒿素类衍生物在抗血吸虫，抗肿瘤，抗艾滋病方面的研究和应用报

道，我们评估认为这是发展成为广谱多功能（如：抗寄生虫和其它广谱抗病原）药物的信号，值得扩大应用范围。

是时候了，借鉴青蒿抗疟发现前的课题难产成功解决，我仍认为青蒿素类药物在获得诺贝尔奖后应该持续发展，不是常规性的劳务延长，而是战略的第二次策划和突破。

3，我的第二个抗疟科研战略策划是在青蒿素类药物分子结构语言的扩大，是将青蒿素双氧桥构-效连接在化学元素周期表规律上的全方位设计方案。

3.1，改造青蒿素提取方法，更合理的利用青蒿资源，因为人群用药必需降低原料成本。

3.2，扩大双氧化合物的天然资源，例如土荆芥油精（ascaridole）又名驱蛔素。是环一萜类化合物。环一萜的双键可以加成多种衍生物。

更重要的战略策划是将青蒿素类药物构-效认知嫁接在“化学元素周期表”在药物分子构-效结构关系认知高度，开拓新型分子结构药物领域。例如仿生合成双硫的萜类，低肽化合物。萜类和低肽是载荷双氧桥进入细胞膜的载体，进入细胞膜对疟原虫疟原虫生活史环节进行氧化干扰。氧化可以干扰多种病原，例如：寄生虫，真菌，病原体，病毒等，开展多模型测定可以探索扩大药物的多方位和广谱应用。具体课题是氢化大蒜素，大蒜素-半胱氨酸衍生物等。生物培育硫酵母，硒酵母都属此类。

3.3, 疟疾，病毒病，寄生虫病都是人兽共患病。在策略上阻断人兽间的生物链是灭绝

这类疾病的根本。例如中国的抗血吸虫病成功，很重要因素是普及了水田农机化，切断了人-水牛-田螺间的感染接触。是策划层次的成功范例。抗疟也应推行临床医学与公共卫生防治医学的协和，这是生物大样本的药物应用。这些病多发在贫困地区和人群，可行性的条件是需要取材低廉，资源充沛，有效和方便。

我的方案是利用女性经期或孕妇尿液配制诱杀母蚊的灭蚊剂。我的设计方案是利用女性尿液配制灭蚊制剂。这是不用付费，廉价有效和使用方便，废物利用，最俱普及可行性的方案。

我在天然传统药物抗疟筛选研究工作中除发掘出青蒿（黄花蒿）鼠虐模型阴转外，还选中天然矿物药“雄黄”。我的人畜同治的兽药开发方案是制备金属有机化合物，提高药效，保障安全。具体课题是蜈蚣草有机砷化合物研究，砷酵母培育等。

以上三个方案组构了一个（青蒿获诺贝尔奖后续发展的）药物防治系统。目的：研发

广谱多效的化学药物和制剂。这是必不可少的。例如：当几年后药学家研制出专属性多联的防寄生虫病疫苗，我们以上药物仍可对疫苗血清病易发的民族或人群（包括：青蒿素类药物治愈后多次复发的人群防治）提供健康保证。多角度的药物开发和不放弃特殊少数人群的防治全覆盖是我们的工作信条。

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                                策划人：（退休）研究员 余亚纲